CELLULAR ONCOLOGY：SAMHD1表达是免疫浸润的替代标志物决定早期乳腺癌新辅助化疗后的预后

乳腺癌（BC）是一种异质性疾病，需要个性化的治疗策略。新辅助化疗（NACT）已成为早期乳腺癌患者标准护理治疗的一部分。大量研究表明，与残余侵入性疾病患者相比，NACT后获得病理完全反应（pCR）可以提高总体生存率（OS）和无病生存率（DFS），特别是在三阴性和雌激素受体（ER）阴性/HER2阳性患者中；而ER阳性肿瘤的益处不太明确。

尽管NACT有明显的好处和更多地使用，但临床上仍然需要识别残留疾病中反应的预后生物标志物。NACT后残留疾病的表征应对患者预后有很大影响。值得注意的是，NACT影响肿瘤细胞及其微环境，在任一隔间中都可能发现指导选择佐剂疗法的生物标志物。然而，目前，基于NACT后乳腺癌特征的预后生物标志物仍然很少，需要更多患者长期预后指标来帮助个性化后续辅助治疗。

目前，拟议的生物标志物包括（i）经典的组织病理学参数（Ki67表达、等级和淋巴血管入侵）；（ii）基因组和蛋白质组学标记（基因表达、突变谱、循环肿瘤DNA）和（iii）基于免疫的标记，这些标记在NACT后环境中是最有前途的。

与肿瘤微环境（TME）相关的生物标志物的重要性源于许多发现，这些发现表明TME的细胞和无细胞成分可以促进或抑制肿瘤发生。此外，越来越多的证据支持TME在调节肿瘤对治疗的反应方面的作用，尽管目前乳腺癌的免疫治疗反应是异质的，仅限于三重阴性肿瘤。因此，需要做更多的工作来优化基于免疫生物标志物的患者选择；深入描述肿瘤和免疫细胞之间的动态相互作用至关重要。

事实上，在BC，T细胞反应更多样化的免疫浸润升高与HER2阴性患者的更好结果和更好的生存率有关，特别是当浸润主要是CD8⁺ T细胞时。此外，T细胞的高免疫浸润与NACT反应的增加以及肿瘤增殖的减少有关，以肿瘤内Ki67的减少为单位。相比之下，Tregs和骨髓衍生抑制细胞（MDSCs）水平升高，这两种免疫抑制细胞群体对建立和维持癌症免疫耐受性很重要，据报道，与BC患者对NACT反应不佳和临床结果不佳有关。

最近，人类无菌α基序和含HD域的蛋白质1（SAMHD1）与癌症的发病和进展以及对不同抗癌药物的化学敏感性有关，有许多有争议的证据。SAMHD1是真核生物和癌症以外的唯一脱氧核苷酸三磷酸氢酶（dNTPase），它与其他病理过程有关，包括病毒限制、免疫反应调节和自身免疫性疾病。SAMHD1的基因突变导致Aicardi-Goutières综合征，这是一种罕见的遗传性疾病，其特征是过度产生干扰素（IFN），导致系统性炎症损伤，影响大脑、脊髓和免疫系统。

之前的研究数据表明，SAMHD1决定了不同实体肿瘤类型的预后和治疗效果，包括BC。这些观察结果以及SAMHD1作为免疫反应调节剂所报告的作用，促使我们在一系列接受NACT治疗的早期BC患者中测试了SAMHD1在手术后残留疾病中的预后价值。此外，在T47D肿瘤球体中也研究了SAMHD1在乳腺肿瘤中功能背后的分子机制，从而通过特定白细胞介素信号通路的功能障碍，在体外和体内明确地描绘了SAMHD1敲除的免疫调节后果。

2023年9月4日发表在CELLULAR ONCOLOGY的文章，研究人员对在接受NACT治疗的II-III期早期乳腺癌患者的临床队列中，对SAMHD1的表达进行了评估。通过整个转录组学分析、免疫渗透能力和随后对失调的免疫信号通路的划定，研究了导致SAMHD1耗尽的分子机制。

SAMHD1在乳腺癌肿瘤中可变表达，并与Ki67表达相关

研究结果显示，在患有残余疾病的乳腺癌患者的NACT后肿瘤活检中，SAMHD1的表达与复发风险增加和更高的Ki67水平有关。生存分析表明，与SAMHD1阴性病例相比，SAMHD1表达肿瘤的进展时间和总体生存时间更短，这表明SAMHD1表达是乳腺癌的相关预后因素。SAMHD1耗尽肿瘤的全转录组学分析确定了IL-12信号通路的下调是决定乳腺癌预后的分子机制。SAMHD1耗竭时白细胞介素信号的减少诱发了3D异型素体外培养模型中免疫细胞浸润能力的变化，通过诱导免疫反应和肿瘤微环境的变化，证实了SAMHD1作为乳腺癌预后调节剂的作用。

SAMHD1-KO和SAMHD1-WT T47D球体的基因表达变化

综上所述，本文的结果表明，SAMHD1的表达通过肿瘤细胞和TME之间的相互作用，通过炎症性肿瘤内反应的差异调节，在乳腺癌中发挥促肿瘤作用。目前正在新辅助后环境中评估几种有前途的策略，如免疫治疗和靶向治疗，其成功与对肿瘤分子和基因组特征的更精确了解以及免疫浸润景观的表征有关。基于SAMHD1的临床重要性及其功能和调节机制的详细知识，SAMHD1可能会成为癌症治疗的一个有趣的目标。

原始出处

Gutiérrez-Chamorro, L., Felip, E., Castellà, E. et al. SAMHD1 expression is a surrogate marker of immune infiltration and determines prognosis after neoadjuvant chemotherapy in early breast cancer. Cell Oncol. (2023). https://doi.org/10.1007/s13402-023-00862-1