Hepatology：CCR2/CCR5抑制剂—CVC可减轻酒精诱导的脂肪肝性肝炎和肝损伤
2018-09-25 MedSci MedSci原创
CCR2/CCR5抑制剂—CVC可减轻酒精诱导的脂肪肝性肝炎和肝损伤。
库弗氏细胞（KC）和巨噬细胞（MO）激活导致酒精性肝病（ALD）的脂肪变性、炎症和纤维化。研究发现，在ALD患者的肝脏中，MO，T细胞和Ccr2和Ccr5的表达频率增加了；在酒精性肝炎患者中循环趋化因子、CCL2和CCL5等表达增加。研究假设，采用双CCR2/5抑制剂—cenicriviroc（CVC）抑制CCL2信号，将会减弱ALD。
研究方法和结果：在小鼠ALD模型中，无论是在整个酒精喂养过程中作为“预防”，还是在ALD的发展之后开始“治疗”后，肝损伤（ALT）和脂肪变性均被CVC所抑制。在CVC预防或治疗模型中，酒精诱导的早期肝纤维化标志物(天狼星红， ？羟（基）脯氨酸和 I型胶原)的增加被降为正常水平。研究发现，CVC的“预防”和“治疗”逆转了与酒精相关的肝脏TNFalpha、IL-1beta、IL-6和CCL mRNA和蛋白质表达的增加。
在酒精喂养的小鼠中，CVC的治疗或预防阻止了浸润性MO (F4/80(lo) CD11b(hi) )和减少了促炎Ly6C(H)(i) MO的数量。CVC增加了肝T细胞数量和减弱了Il-2表达，对CD69（+）或CD25（+）T细胞的表达没有影响。在体内，CVC抑制了肝细胞内CCL2-诱导的Fasn和Adrp等水平的增加，同时增加了Acox-1、Pgc1alpha和Ucp-2的表达，展示了减轻肝细胞脂肪变性的机制。研究同时发现CCL2和CCL5使肝细胞对LPS导致的肝损害更加敏感（TNFalpha，ALT和LDH释放）。在肝脏中，酒精喂养导致细胞凋亡（PARP和caspase-3）和细胞死亡（gasdermin D）；CVC 阻止了这两种细胞死亡形式。
研究结论：CCR2/CCR5抑制剂—CVC可减轻酒精诱导的脂肪肝性肝炎和肝损伤。
原始出处
Ambade A， Lowe P， Kodys K， et al. Pharmacological inhibition of CCR2/5 signaling prevents and reverses alcohol-induced liver damage， steatosis and inflammation in mice.Hepatology， 2018， Sep 4. doi： 10.1002/hep.30249.
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