Cell Death Differ：RIP1激酶通过介导巨噬细胞死亡和炎症反应促进非酒精性脂肪肝炎的发生

2020-11-26 xiaozeng MedSci原创

在最近的几十年中，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的发病率不断增加，并成为全世界公共健康的一大威胁。非酒精性脂肪肝炎（NASH）是NAFLD的一种侵袭性亚型，正在成为美国肝硬化、肝细胞癌或肝移植的主要原

在最近的几十年中，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的发病率不断增加，并成为全世界公共健康的一大威胁。非酒精性脂肪肝炎（NASH）是NAFLD的一种侵袭性亚型，正在成为美国肝硬化、肝细胞癌或肝移植的主要原因。

肝细胞死亡和肝脏炎症已被公认是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的主要特征，但是其潜在的分子基础仍难以捉摸。RIP1（激酶受体互作蛋白1）是一种多功能分子，在调节细胞凋亡、坏死性硬化和炎症中具有独特的功能。因此，剖析RIP1的不同功能在不同病理生理学中的作用显得尤为重要。

RIP1激酶促进了HFD诱导的脂肪性肝炎

研究人员通过对野生型和RIP1激酶失活（Rip1K45A/K45A）的小鼠进行高脂饮食（HFD）喂养，以研究RIP1激酶活性在NASH发病机理中的作用。相比于野生型小鼠，Rip1K45A/K45A小鼠表现出明显减轻的NASH表型，包括肝脏脂肪变性、肝损伤、纤维化减轻以及减少的肝细胞死亡和炎症反应。

RIP1激酶在人NASH肝巨噬细胞中显著激活

研究人员发现，脂毒性和饱和脂肪酸（棕榈酸）处理均能诱导肝巨噬细胞中RIP1的激酶活化反应。在骨髓源性巨噬细胞和小鼠原代Kupffer细胞中，RIP1激酶是棕榈酸诱导的炎性小体激活、细胞凋亡和细胞坏死所必需的。致死性辐射和骨髓移植建立的嵌合小鼠的结果进一步证实，血源性巨噬细胞中的RIP1激酶是导致NASH疾病发生发展的主要原因。与小鼠模型一致的，研究人员还发现在人NASH中RIP1激酶被显著激活，并且该激酶的激活主要发生在肝巨噬细胞中。

总而言之，该研究结果表明，在实验性和临床NASH中，RIP1激酶主要是在肝脏巨噬细胞中被磷酸化和激活的。该研究也提供了直接的遗传学证据，说明RIP1的激酶活性（特别是在血源性巨噬细胞中）是通过介导炎性小体激活和诱导细胞死亡来促进NASH的发病。因此，巨噬细胞RIP1激酶或可成为NASH的特定和潜在的治疗靶标。

原始出处：

Tao, L., Yi, Y., Chen, Y. et al. RIP1 kinase activity promotes steatohepatitis through mediating cell death and inflammation in macrophages. Cell Death Differ (18 November 2020).

作者：xiaozeng

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