读书报告 | 脑胶质瘤细胞自噬、巨噬细胞重编程和血管重塑诱导抗肿瘤免疫应答

导读

胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性脑癌，对治疗反应不佳，进展较快。GBM的标准治疗包括手术、放疗联合化疗（替莫唑胺[TMZ]），但是平均15个月后就会复发。GBM是高度血管化的肿瘤，研究已证实，血管的生成是胶质瘤增殖和侵袭的重要因素。血管内皮生长因子（VEGF）阻断抗体贝伐珠单抗，是目前临床上批准的用于治疗GBM的药物之一，主要是基于其在减少水肿方面的作用，单药缺乏明显的生存获益。其他治疗GBM的药物仍然在试验中，因此，亟需开发新的治疗方法。

丙咪嗪（IM）属于三环类抗抑郁药（TCA），用于治疗慢性和神经性疼痛、厌食、偏头痛、焦虑障碍和昼夜节律。TCA作用机制是抑制突触前终末期的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取。TCA的抗抑郁作用已得到充分证明，然而，它们的抗肿瘤特性不太清楚。已有研究发现，长期使用TCA的患者GBM的发病率更低。而且，TCA可以促进胶质母细胞瘤的自噬，在胶质母细胞瘤中，自噬可以抑制肿瘤进程，并且使得传统治疗方法的效果更好。Douglas Hanahan研究团队2015年发表在Cancer Cell的文章中发现，三环类抗抑郁药IM与抗凝血剂（P2Y12抑制剂：噻氯匹定[TIC]）联用可进一步激活胶质瘤中已经升高的自噬水平，抑制胶质母细胞瘤进程。它们的组合益处归因于协同激活自噬。作者设想，共同靶向独特的肿瘤促进机制以及自噬可以产生额外的治疗益处。作者专注于肿瘤脉管系统，推断IM联合VEGF通路抑制剂可能会有协同作用。本研究旨在探讨IM联合anti-VEGF共同靶向疾病的独特机制。

本研究介绍了TCA（丙咪嗪）和VEGF抑制剂在胶质母细胞瘤中的协同作用，两者联用可抑制胶质母细胞瘤进展。IM增加癌细胞中的自噬通量，从而募集T细胞，并通过抑制组胺受体重新编程免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞。VEGF通路抑制剂可重塑肿瘤脉管系统，促进T细胞侵袭和激活，诱导HEVs形成，招募淋巴细胞。IM联合VEGF通路抑制剂的组合对于CD8+和CD4+T细胞的积累和活化至关重要，使胶质瘤对抗PD-L1敏感，从而维持免疫力。因此，IM+anti-VEGF/VEGFR的组合可激活免疫，这是迄今为止免疫干预难治性致死肿瘤类型的新治疗方式（Cancer Cell. 2022 Oct 10;40(10):1111-1127.e9. doi: 10.1016/j.ccell.2022.08.014）。

Background

胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性脑癌，对治疗反应不佳，进展较快。

GBM的标准治疗包括手术、放疗联合化疗（替莫唑胺[TMZ]），但是平均15个月后就会复发。

血管内皮生长因子（VEGF）阻断抗体贝伐珠单抗，是目前临床上批准的用于治疗GBM的药物之一，主要是基于其在减少水肿方面的作用，单药缺乏明显的生存获益。

其他治疗GBM的药物仍然在试验中，因此，亟需开发新的治疗方法。

GBM是高度血管化的肿瘤，研究已证实，血管的生成是胶质瘤增殖和侵袭的重要因素。

血管内皮生长因子信号（VEGF/VEGFR）能促进新生血管形成，促进肿瘤生长。

2009年，贝伐珠单抗被美国食品药品监督管理局批准为GBM单药治疗，尽管没有证实对总生存期的益处。

丙咪嗪（IM），属于三环类抗抑郁药（TCA），用于治疗慢性和神经性疼痛、厌食、偏头痛、焦虑障碍和昼夜节律。作用机制是抑制突触前终末期的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取。

TCA的抗抑郁作用已得到充分证明；然而，它们的抗肿瘤特性不太清楚。

• 已有研究发现，长期使用TCA的患者胶质母细胞瘤的发病率更低

  三环类抗抑郁药和某些癌症的发病率：使用GPRD的研究

• TCA在肿瘤抑制中的作用已经在一些中枢神经系统肿瘤中得到了证明，例如大鼠胶质瘤、人神经母细胞瘤和人胶质母细胞瘤。主要通过靶向线粒体，引起活性氧（ROS）的增加并减少氧的消耗。

Douglas Hanahan研究团队2015年发表在Cancer Cell的文章中发现，三环类抗抑郁药IM与抗凝血剂（P2Y12抑制剂：噻氯匹定 TIC [ticlopidine]）联用可进一步激活胶质瘤中已经升高的自噬水平，抑制胶质母细胞瘤进程。它们的组合益处归因于协同激活自噬。

• TCA可以促进胶质母细胞瘤的自噬

• 研究中筛选了临床上批准的用于影响自噬的药物，找出了能够增强丙咪嗪诱导的自噬相关细胞死亡的药物—TIC。

• IM+TIC组合通过升高的cAMP信号传导诱导AACD的协同效应的机制示意图

作者设想，共同靶向独特的肿瘤促进机制以及自噬可以产生额外的治疗益处。作者专注于肿瘤脉管系统，推断IM联合VEGF通路抑制剂可能会有协同作用。

Key Experiments

IM联合anti-VEGF显著抑制肿瘤生长，延长GBM小鼠的生存期

慢病毒诱导的胶质瘤小鼠模型的治疗示意图

Anti-VEGF：贝伐珠单抗类似物B20S

P2Y12抑制剂：氯吡格雷（CDL）

IM和VEGF抑制剂组合疗法可以激活免疫

IM联合anti-VEGF激活自噬， 招募T细胞，促进免疫

IM促进TAMs重塑，下调TAMs的M2型相关基因，上调M1型相关基因表达

研究表明，在胶质母细胞瘤中，单核细胞来源的巨噬细胞（MDMs）和小胶质细胞产生的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与免疫抑制相关，促进肿瘤发生。

IM处理可以通过抑制组胺受体Hrh1，下调M2相关基因表达，重塑TAMs，促进肿瘤免疫

TFP（HRH1拮抗剂）

HRH1低表达及使用抗组胺药与GBM患者更好的生存率相关

胶质母细胞瘤患者的数据库分析结果显示，更低的HRH1表达水平与更长的OS和PFS相关，并且在疾病之前和期间接受了抗组胺治疗的患者预后更好。

CXCL9和CXCL10在IM联合anti-VEGF治疗中上调

CXCL9/10-CXCR3轴有助于增强T细胞募集到GBM肿瘤中

IM联合anti-VEGF减少肿瘤血管分布，重塑脉管系统，诱导HEVs形成，招募淋巴细胞

在复发的肿瘤中，PD-L1表达水平显著上升

PD-L1抗体与IM和VEGF抑制剂联用可进一步提高疗效

Take home message

亮点：

• 丙咪嗪（IM）与 VEGF 抑制剂联用可抑制胶质母细胞瘤进展。

• IM促进肿瘤细胞的自噬，招募T细胞，并且通过抑制组胺受体重塑肿瘤相关巨噬细胞。

• VEGF抑制剂重塑脉管系统，诱导HEVs形成，招募淋巴细胞。

• IM + 抗 VEGF 疗法使胶质瘤对抗 PD-L1 敏感，从而维持免疫力。