Nature Medicine：脑龄预测模型：如何利用EEG和fMRI发现大脑老化背后的社会因素

引言

随着全球人口老龄化的加剧，研究如何评估个体大脑的健康状况和衰老速度成为了重要的研究领域。近年来，基于脑影像技术的“脑龄差异”模型（brain-age gap models）逐渐成为量化大脑健康状况和衰老进程的有力工具。该模型通过比较个体的实际年龄（chronological age）和其通过大脑影像预测的脑龄（brain age）来评估大脑的健康状态。如果一个人的脑龄比其实际年龄更大，意味着该个体可能存在加速的大脑衰老现象，这可能与认知功能下降、痴呆（dementia）等神经退行性疾病相关。

然而，大多数关于脑龄差异的研究集中在发达国家，特别是全球北方的高收入国家，忽视了全球南方（如拉美与加勒比地区，LAC）的低收入和中等收入国家的人群。这些地区的个体不仅在遗传多样性上与全球北方国家的人群存在差异，而且还面临严重的社会经济不平等、环境污染、教育水平低下以及医疗资源不足等问题。这些宏观社会因素（macrosocial factors）可能显著影响这些地区居民的脑部健康和衰老过程。

8月26日Nature Medicine的研究报道“Brain clocks capture diversity and disparities in aging and dementia across geographically diverse populations”，正是基于这一背景，首次将脑龄差异模型应用于LAC和非LAC（主要包括美国、中国、日本、希腊、意大利等国家）两个地理区域的大规模人群数据。研究利用功能磁共振成像（fMRI）和脑电图（EEG）这两种脑影像技术，通过深度学习（deep learning）方法，建立了预测脑龄差异的模型，并探索了地理、性别、社会经济不平等等多种因素对脑龄差异的影响。研究涵盖了5306名参与者，包括健康对照组、轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）以及行为变异型额颞叶痴呆（behavioral variant frontotemporal dementia, bvFTD）患者，涉及15个国家的数据。

通过比较LAC和非LAC地区的脑龄差异，研究发现LAC地区的个体通常显示出更大的脑龄差距，尤其是在女性群体中，这表明该地区存在明显的加速脑部衰老现象。研究还发现，LAC地区的社会经济不平等、空气污染和健康差异等宏观社会因素在预测脑龄差异时具有重要影响。这些发现不仅揭示了脑部健康和疾病风险的多样性，也为未来全球范围内的个性化医学和大脑健康评估提供了重要的参考框架。

通过将这些背景与研究结果相结合，该研究展示了脑龄差异模型在跨地区、跨性别以及跨疾病状态下的广泛应用潜力，尤其是在资源有限的地区，基于EEG等成本较低、易于操作的技术，有望成为未来脑部健康评估的重要工具。

该研究使用了来自5306名参与者的数据，这些参与者分布在15个国家，包括7个LAC国家（如阿根廷、巴西、智利等）和8个非LAC国家（如美国、日本、希腊等）。研究中使用了功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）和脑电图（electroencephalography, EEG）两种脑影像技术。研究对象包括健康对照组、轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和行为变异型额颞叶痴呆（behavioral variant frontotemporal dementia, bvFTD）患者。为了预测脑龄差异，研究使用了基于深度学习的图卷积网络（Graph Convolutional Networks, GCN）。

fMRI数据来自2953名参与者，EEG数据则来自2353名参与者。所有数据在输入模型之前经过了标准化处理，去除了噪声和偏差。为了控制不同扫描仪的影响，fMRI数据进行了扫描仪类型的归一化处理，确保不同设备间的数据一致性。EEG数据经过频段滤波和噪声校正，保留了对脑电活动最具代表性的频段。

研究通过图卷积网络分析大脑功能连接，并使用80%的数据进行训练，20%的数据用于模型测试。模型预测脑龄差异的效果良好，fMRI数据的预测准确性（R²值）为0.52，EEG数据的R²值为0.45。研究还评估了模型的均方根误差（r.m.s.e.），fMRI为7.24岁，EEG为6.45岁，表明模型具有良好的预测能力。

脑龄差异的地理分布

研究通过分析来自15个国家的5306名参与者的数据，揭示了不同地理区域之间的脑龄差异。LAC国家包括阿根廷、巴西、智利、哥伦比亚、墨西哥、秘鲁等，而非LAC国家包括美国、中国、日本、希腊、意大利、土耳其、爱尔兰和英国等。研究结果表明，LAC地区的参与者在脑龄差异上表现出更大的偏差，表明这些地区的个体可能经历了加速的大脑老化。

LAC地区：在功能磁共振成像（fMRI）数据的分析中，LAC地区的参与者的平均预测误差（Mean Directional Error，MDE）为 5.60岁，均方根误差（Root Mean Square Error, r.m.s.e.）为 9.44岁。这意味着LAC地区的参与者的大脑年龄比他们的实际年龄要老5.60岁左右。

非LAC地区：相比之下，非LAC地区的参与者在同样的fMRI数据中，预测误差为 -2.52岁，均方根误差为 8.41岁。也就是说，非LAC地区的参与者的大脑年龄通常比他们的实际年龄略小，约为2.52岁。

同样，在EEG数据的分析中，也显示了类似的趋势：LAC地区的EEG数据中的平均预测误差为 5.34岁，均方根误差为 7.23岁。非LAC地区的EEG数据中的预测误差为 -2.34岁，均方根误差为 5.69岁。

这些数据表明，LAC地区的参与者不仅在fMRI和EEG两种影像数据的脑龄预测中都显示出显著的脑龄偏大现象，而且这一现象的程度远高于非LAC国家。研究认为，这种差异可能与LAC地区的社会经济不平等、空气污染以及医疗资源的不足密切相关。

社会经济不平等：LAC地区长期以来面临着严重的社会经济不平等问题。研究通过分析Gini系数（一种衡量收入不平等的指标）发现，LAC地区的社会经济不平等与脑龄差异呈显著正相关，这意味着更高的不平等可能导致更快的大脑老化。

空气污染：PM2.5等空气污染物也是LAC地区脑龄差异加剧的重要因素。研究表明，长期暴露于高浓度的空气污染中，会对大脑健康产生负面影响，尤其是会加速大脑的老化过程。

医疗资源匮乏：LAC地区的医疗资源相对匮乏，许多慢性疾病和传染病的负担更大，这些因素都可能加速大脑的退行性变化。

不同数据集下基于功能磁共振成像（fMRI）的深度学习模型的训练和测试结果（Credit: Nature  Medicine）

总体样本中的模型表现：在整个样本中（包含LAC和非LAC的参与者），模型的表现通过普通最小二乘回归（OLS）进行评估。结果显示，预测的脑龄与实际年龄之间有较好的拟合度，R²值为 0.52，显著性P值小于 0.001，并且Cohen's f²为 1.07，表明模型具有较强的预测能力。

非LAC数据集中的模型表现：在非LAC数据集中（主要包括美国、中国、日本等），模型的预测精度相对较高，R²值为 0.40，P值仍然小于 0.001，f²值为 0.67。模型的均方根误差（r.m.s.e.）为 8.66岁，表明模型在该数据集中的预测误差较小。

LAC数据集中的模型表现：在LAC数据集中（包括阿根廷、智利、墨西哥等），模型的表现略差于非LAC地区。R²值为 0.24，P值小于 0.001，f²值为 0.31，均方根误差为 11.91岁。此外，LAC数据集中的平均方向性误差（MDE）为 3.18岁，表明模型在LAC地区的预测误差较大，特别是预测出比实际年龄更大的脑龄。

跨区域训练和测试的误差比较：研究还分析了在非LAC数据上训练并在LAC数据上测试时的表现，结果表明存在较大的正向误差，MDE为 5.60岁，均方根误差为 9.44岁。相反，在LAC数据上训练并在非LAC数据上测试时，出现了负向误差，MDE为 -2.52岁，均方根误差为 8.41岁，表明预测出的脑龄普遍比实际年龄小。

性别差异的影响：在LAC地区，研究还发现女性的脑龄差距比男性更大。在训练非LAC数据并在LAC数据上测试时，女性的脑龄预测偏差明显高于男性，表明性别差异在LAC地区的脑龄预测中具有重要影响。

基于脑电图（EEG）数据的深度学习模型在不同样本中的训练和测试结果（Credit: Nature  Medicine）

总体样本中的模型表现：在整个样本中（包含LAC和非LAC地区的参与者），模型的总体表现通过普通最小二乘回归（OLS）进行评估。结果显示，模型在EEG数据中的预测效果良好，R²值为 0.45，显著性P值小于 0.001，Cohen's f²为 0.83，表明模型在EEG数据中的预测能力相对较高。

非LAC数据集中的模型表现：在非LAC数据集中，模型的预测精度较高，R²值为 0.41，P值小于 0.001，Cohen's f²为 0.71，均方根误差（r.m.s.e.）为 6.57岁。这表明模型在非LAC国家的EEG数据中预测误差较小。

LAC数据集中的模型表现：在LAC数据集中，模型的表现略差于非LAC地区。R²值为 0.37，P值仍显著小于 0.001，Cohen's f²为 0.59，均方根误差为 7.23岁。LAC数据集的平均方向性误差（MDE）为 5.34岁，这表明在LAC地区，模型预测的脑龄普遍高于实际年龄。

跨区域训练和测试的误差比较：在跨区域分析中，研究对比了在非LAC数据上训练并在LAC数据上测试的表现，结果显示出正向预测误差，MDE为 5.34岁，均方根误差为 7.23岁，表明模型在LAC地区高估了脑龄。反之，在LAC数据上训练并在非LAC数据上测试时，结果显示负向误差，MDE为 -2.34岁，均方根误差为 5.69岁，表示模型在非LAC地区低估了脑龄。

性别差异的影响：在EEG数据的性别分析中，LAC地区的女性脑龄差距比男性更大，特别是在跨区域测试时，女性的脑龄差距较男性更为显著。这一发现与LAC地区的性别不平等、社会经济状况和环境因素相关。

性别差异

该研究不仅揭示了地理区域间的脑龄差异，还特别关注了性别差异，尤其是在拉美与加勒比地区（LAC）与非LAC地区的对比中，性别因素对大脑老化的影响显著。研究发现，LAC地区的女性在健康对照组和阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）患者中，表现出比男性更大的脑龄差距（brain-age gap）。

在LAC地区，健康对照组中，女性的平均脑龄差距为 6.93岁，而男性的平均脑龄差距为 3.66岁。这一数据显示，女性的脑龄差距比男性大约高出 3.27岁。

在阿尔茨海默病组中，LAC地区的女性的脑龄差距达到 12.78岁，而男性为 9.45岁，女性的脑龄差距比男性大约高出 3.33岁。

相比之下，非LAC地区的性别差异相对较小：在健康对照组中，女性的平均脑龄差距为 1.87岁，男性为 2.21岁，两者之间的差异很小。在阿尔茨海默病组中，女性的脑龄差距为 6.19岁，而男性为 5.24岁，差异同样较小。

从这些数据可以看出，在LAC地区，女性的大脑老化速度显著快于男性，尤其是在健康对照组和阿尔茨海默病组中。这一性别差异在非LAC地区则不那么明显。研究认为，这可能与以下几个因素有关：

性别不平等指数（Gender Inequality Index, GII）：LAC地区的性别不平等指数较高，女性在社会经济地位、教育水平和医疗资源获取上往往处于劣势。这些不平等加剧了女性在生活中面临的压力，进而影响到她们的大脑健康，加速了大脑老化。

生理因素：女性在绝经期后，雌激素（estrogen）水平显著下降，而雌激素被认为对大脑有保护作用。缺乏这种激素可能使女性更容易受到大脑退行性病变的影响，导致脑龄差距的增加。

环境因素：LAC地区的空气污染和传染性疾病负担较高，这些因素可能更容易对女性产生负面影响，尤其是在生活条件较差、长期暴露于高污染环境的女性群体中。

社会角色：在LAC地区，女性往往承担着更多的家庭照顾责任和社会压力，这也可能对其大脑健康产生不利影响。

不同组别、性别及宏观社会因素对脑龄差距（brain-age gaps）的影响（Credit: Nature  Medicine）

不同组别的脑龄差距：图中对比了健康对照组、轻度认知障碍组（mild cognitive impairment，MCI）和阿尔茨海默病组（Alzheimer's disease，AD）的脑龄差距。结果显示，阿尔茨海默病患者的脑龄差距最大，表明这些患者的脑部衰老速度明显加快。轻度认知障碍组的脑龄差距也显著高于健康对照组，但小于阿尔茨海默病组，表明MCI患者的脑部老化介于健康个体与AD患者之间。健康对照组的脑龄差距最小，意味着这些人的脑部老化速度较为正常。

性别对脑龄差距的影响：在健康对照组、MCI组和AD组中，女性的脑龄差距普遍大于男性，特别是在阿尔茨海默病患者中，女性的脑龄差距更加明显。这表明性别是影响脑部老化的重要因素，女性的脑部老化速度可能较快。不同性别的脑龄差距在LAC地区表现得尤为显著，女性的脑龄差距在所有组别中都明显大于男性。

宏观社会因素的影响：图中分析了多种宏观社会因素（如社会经济不平等、空气污染和健康负担）对脑龄差距的影响。结果表明，LAC地区的宏观社会因素对脑龄差距有显著影响。

社会经济不平等（Gini系数）：LAC地区的社会经济不平等程度较高，与脑龄差距呈正相关，意味着不平等越严重，脑龄差距越大。

空气污染（PM2.5）：长期暴露于空气污染中（尤其是PM2.5）的个体，表现出更大的脑龄差距，特别是在LAC地区，空气污染是脑龄加速老化的一个重要影响因素。

疾病负担：高疾病负担（包括传染性和非传染性疾病）也与更大的脑龄差距相关，这在LAC地区表现得更加显著。

交互效应：宏观社会因素与性别之间的交互效应明显，尤其是在LAC地区，社会经济不平等和空气污染等因素对女性的影响尤为严重，导致女性的脑龄差距显著增加。这一结果显示，LAC地区的女性不仅受到性别不平等的影响，还面临更高的环境和健康风险，导致她们的大脑老化速度加快。

该研究揭示了全球南方，特别是LAC地区的个体在脑龄差异上的独特表现，强调了宏观社会因素对大脑健康的深远影响。为未来的脑龄差异研究提供了新的思路，特别是在资源有限的地区，使用EEG等成本较低的技术，可以为个体化的大脑健康评估提供新的工具。同时，研究还建议未来应进一步探索性别、地理和社会经济不平等对大脑健康的长期影响，并将这些发现应用于个性化医学和大脑健康的全球评估。

综上，该研究展示了脑龄差异模型在不同地区和群体中的应用潜力，特别是在全球健康不平等问题日益突出的背景下，它为理解和干预大脑老化提供了一个全新的框架。

参考文献

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https://www.nature.com/articles/s41591-024-03209-x