A&R：细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂对系统性硬化小鼠模型皮肤纤维化的治疗作用
2022-05-16 网络 网络
真皮纤维化的小鼠模型中，用CDK4/6抑制剂治疗小鼠可降低真皮厚度和胶原蛋白含量，以及真皮成纤维细胞增殖和肌成纤维细胞数量。 CDK4/6抑制剂和TGFβR抑制剂的联合治疗产生了附加的抗纤维化作用。
目的：系统性硬化症(SSc)的组织学特征之一是真皮肌成纤维细胞数量增加，而转化生长因子β(TGFβ)在促进成纤维细胞分化成肌成纤维细胞、导致真皮纤维化中起关键作用。这项研究的目的是1) 检查用细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 (CDK4/6) 抑制剂抑制细胞周期是否会抑制成纤维细胞的增殖及其分化为肌成纤维细胞，以及2) 评估CDK4/6抑制剂的治疗效果，作为单一疗法或与TGFβ受体(TGFβR)抑制剂联合给药，用于治疗SSc小鼠模型中的皮肤纤维化。
方法：在存在或不存在TGFβ的情况下培养从SSc患者皮肤获得的成纤维细胞。使用溴脱氧尿苷摄取测定以及免疫荧光和免疫印迹分析检查了palbociclib（一种CDK4/6抑制剂）对成纤维细胞增殖和TGFβ诱导的肌成纤维细胞分化的影响。使用HOCl和博来霉素诱导的皮肤纤维化的小鼠模型来研究CDK4/6抑制剂对皮肤纤维化的影响，CDK4/6抑制剂治疗作为单一疗法或与TGFβR抑制剂galunisertib联合使用。
结果：向细胞培养物中添加CDK4/6抑制剂可抑制人真皮SSc成纤维细胞的增殖及其 TGFβ诱导的肌成纤维细胞分化，但不会抑制经典和非经典TGFβ信号。在真皮纤维化的小鼠模型中，用CDK4/6抑制剂治疗小鼠可降低真皮厚度和胶原蛋白含量，以及真皮成纤维细胞增殖和肌成纤维细胞数量。 CDK4/6抑制剂和TGFβR抑制剂的联合治疗产生了附加的抗纤维化作用。从机制上讲，CDK4/6抑制剂抑制了细胞通讯网络2和cadherin-11的表达，这些蛋白质在纤维化的发展和进展中具有重要作用。
结论：这项研究的结果证明了CDK4/6抑制剂在作为单一疗法或与TGFβR抑制剂联合使用时对皮肤纤维化的治疗效果。CDK4/6抑制剂，包括本研究中使用的palbociclib，可能代表治疗SSc的新型药物，如果与TGFβR抑制剂联合使用，可能会提高疗效。
出处：Yamamoto, A., Saito, T., Hosoya, T., Kawahata, K., Asano, Y., Sato, S., Mizoguchi, F., Yasuda, S. and Kohsaka, H. (2022), Therapeutic Effect of Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitor on Dermal Fibrosis in Murine Models of Systemic Sclerosis. Arthritis Rheumatol, 74: 860-870. https://doi.org/10.1002/art.42042
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