Cell metabolism:肌源性淀粉酶Amyrel产生长期保护反应,延缓视网膜和大脑的衰老
2021-04-01 MedSci原创 MedSci原创
该研究发现应激诱导的肌源性淀粉酶具有意想不到的内分泌信号功能,这是一种淀粉酶,通过麦芽糖依赖的热休克蛋白转录诱导,促进衰老过程中中枢神经系统的蛋白质质量控制。
中枢神经系统(CNS)的神经变性是机体衰老的一个重要特征,它受周围组织的影响。临床观察表明,骨骼肌影响中枢神经系统衰老,但潜在的肌肉到大脑的信号转导仍未被探索。Mamta Rai等在Cell metabolism发表文章对此进行了研究。
泛素-蛋白酶体系统是蛋白质正常翻转以及错误折叠和致病蛋白质降解的基本途径。蛋白酶体功能障碍与许多年龄相关的疾病有因果关系,包括神经退行性变。由于蛋白酶体的基本作用,有几种细胞机制可以监测蛋白酶体的功能,并动态调整其丰度、组成和活性,以应对稳态挑战。例如,蛋白酶体应激诱导非蛋白酶体蛋白酶和肽酶的表达,它们通过外切和内切降解多肽的能力来部分补偿蛋白酶体功能障碍。虽然神经变性最初被认为是一种仅由大脑局部变化引起的疾病,但现在有越来越多的证据表明,外周组织与衰老相关的神经变性有关。
该研究在果蝇中发现骨骼肌中蛋白酶体的适度扰动诱导了中枢神经系统蛋白平衡在衰老过程中的代偿性保存。这种长时间的应激信号依赖于肌肉分泌的淀粉酶。模拟应激诱导的Amyrel在肌肉中的上调,通过分子伴侣减少大脑和视网膜中与年龄相关的多泛素化蛋白的积累。蛋白稳定的保存源于麦芽糖,麦芽糖是通过淀粉酶活性产生的。相应地,SLC45麦芽糖转运体的RNAi减少了Amyrel诱导的分子伴侣蛋白的表达,并在衰老过程中恶化了大脑的蛋白稳定。此外,麦芽糖可以保护受到热应激挑战的人脑有机体中的蛋白稳定和神经元活性。因此,骨骼肌中的蛋白酶体应激通过淀粉酶/麦芽糖启动适应性反应来阻碍视网膜和大脑老化。
骨骼肌中的蛋白酶体应激可维持远距离非肌肉组织的蛋白质质量控制。
(A)RNA-seq数据表明,蛋白酶体成分及相关因子(Prosb1和Ter94/VCP)的RNAi在肌肉中诱导局部代偿性转录反应,其特征是分子伴侣和蛋白酶/肽酶表达增加。最显著的上调基因类别(对数比>1和p<0.05;与whiteRNAi相比)。
(B和C)对肌肉特异性Prosb1RNAi果蝇(B)和由MHC-Gal4驱动的对照whiteRNAi果蝇的胸部(主要由骨骼肌组成)和头部(主要由大脑和视网膜组成)进行的Western blot分析。尽管Prosb1RNAi对肌肉(B)没有实质性影响,但肌肉特异性Prosb1RNAi改善了头部的蛋白质质量控制,这一点从与年龄相关的洗涤剂不溶性组分(C)中多泛素化蛋白的较低积累表明。
(D和E)与对照whiteRNAi和vermillionRNAi相比,肌肉特异性Ter94RNAi在果蝇头部组织中也发现了类似的蛋白稳定改善。然而,肌肉(D)的蛋白质质量控制恶化,可能是由于转录适应性反应(A)补偿不足所致。
(F和G)与未诱导的对照相比,药物诱导的Prosb1RNAi在胸廓飞行骨骼肌中的表达减少了与年龄相关的洗涤剂不溶性组分中多泛素化蛋白的积累,并控制了whiteRNAi(G)。
泛素、Ref(2)P/p62、a-微管蛋白和/或b-肌动蛋白的水平显示在(B)-(G)中,以及归一化为a-微管蛋白或b-肌动蛋白的泛素水平的颜色编码定量。分析的年龄分别为10天、30天和60天。
(H)30日龄果蝇视网膜泛素(红色)、Ref(2)P/p62(绿色)和F-肌动蛋白(蓝色)的免疫染色。药物诱导(+RU486)的Prosb1RNAi在胸廓飞行骨骼肌中的表达减少了衰老过程中与年龄相关的多泛素蛋白聚合体在视网膜中的积累,与未诱导的对照组和未转基因(+)的对照组相比,该基因的表达减少了与年龄相关的多泛素蛋白聚集体在视网膜中的积累。比例尺:20 mm。
(I)通过对蛋白酶体亚单位的RNAi在骨骼肌中诱导的蛋白酶体应激(如方案所示)减少了蛋白酶体底物(多泛素化蛋白)在衰老过程中在远距离组织(视网膜和大脑)中的积累。
图2:Amyrel是一种关键的肌动蛋白因子,可在远距离组织中维持蛋白质质量控制,以应对肌肉中的蛋白酶体压力(A)。RNA-Seq数据表明,肌肉分泌因子(肌动蛋白)通常由20S蛋白酶体(Prosb1和Prosb5)和Ter94/VCP的亚单位RNAi诱导。显示了Prosb1RNAi、Prosb5RNAi和Ter94RNAi与whiteRNAi的对数比率。未显著调节的肌细胞因子以灰色阴影,而上调和下调的肌细胞因子(p<0.05)分别以红色和蓝色突出显示。在(B)中选择了一些调节最显著的肌动蛋白(黄色)进行后续生化分析。
(B)基于图S3和S4中所示的主要数据,对选定的应激诱导肌动蛋白的肌肉特异性RNAi和过度表达的分析总结。指出了在洗涤剂不溶的头部部分中发现的多泛素化蛋白的水平。
(C)药物诱导的Amyrel过度表达仅限于胸部飞行肌肉,减少了在头部洗涤剂不溶性部分中发现的与年龄相关的多泛素化蛋白的增加。在没有阿米雷尔转基因的情况下,模拟药物治疗(即单独使用乙醇)没有任何效果。
(D)GFP标记的Amyrel在胸骨肌中特异表达,在肌肉、循环(血淋巴)和头部检测到较低程度的Amyrel,表明Amyrel是一种肌肉分泌因子。
(E)肌肉特异性Prosb1RNAi在衰老过程中阻碍与年龄相关的多泛素化蛋白在头部组织中的积累。然而,与对照yellowRNAi相比,伴随的AmyrelRNAi减弱了Prosb1RNAi的影响。
(F)肌肉特异性Amyrel的过表达改善了患有致病性亨廷顿蛋白(GMR-Htt-Q120)的果蝇头部的蛋白质质量控制,与对照相比,洗涤剂不溶性部分中发现的多泛素化蛋白质随年龄的增加较低,这表明这一点。分析的年龄分别为10天、30天和60天。
(G)在GMR-Gal4驱动下转基因表达GFP标记的致病性亨廷顿蛋白(Htt-Q72-GFP)的果蝇视网膜。与对照mCherry和没有转基因(+)相比,过表达amyrel降低了30日龄果蝇Htt-Q72-GFP蛋白聚集体的总数量。SD,n R 18。
(H)突变tauV337M在衰老过程中会导致视网膜退化,例如,30天龄的雌性小鼠由于感光神经元的丢失和排列紊乱而出现粗糙的眼部表型。阿米雷尔在很大程度上防止了这种与年龄相关的神经退化。
该实验研究了肌肉特异性蛋白酶体应激的影响,发现淀粉酶Amyrel,一种非典型的肌动因子,在衰老过程中肌肉到大脑的应激信号中起着关键作用。这些发现表明,双糖转运可能会影响人类的蛋白平衡和神经退化。
综上所述,该研究发现应激诱导的肌源性淀粉酶具有意想不到的内分泌信号功能,这是一种淀粉酶,通过麦芽糖依赖的热休克蛋白转录诱导,促进衰老过程中中枢神经系统的蛋白质质量控制。目前尚不清楚热休克蛋白的诱导是源于麦芽糖的化学伴侣活性,还是源于其调节麦芽糖敏感转录因子的能力。
关键词:衰老;淀粉酶;脑有机体;麦芽糖;肌肉-脑信号;肌肉-视网膜信号;肌动因子;蛋白酶体;蛋白稳定;应激反应。
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