Blood：酪氨酸激酶抑制剂诱导的DNA修复缺陷使FLT3(ITD)阳性的白血病细胞对PARP1抑制剂治疗敏感

2018-05-22 MedSci MedSci原创

中心点：FLT3抑制剂AC220可诱导DNA修复缺陷，使FLT3(ITD)阳性的AML干/祖细胞对PARP1抑制剂敏感。FLT3和PARP1抑制剂联合治疗可消灭FLT3(ITD)阳性的AML细胞，无论是处于静止状态还是增殖状态。摘要：FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变，如内部串联重复（ITD），可见于高达23%的急性髓系白血病（AML）患者，提示预后不良。目前FLT3(ITD)阳性的AMLs的治

中心点：

FLT3抑制剂AC220可诱导DNA修复缺陷，使FLT3(ITD)阳性的AML干/祖细胞对PARP1抑制剂敏感。

FLT3和PARP1抑制剂联合治疗可消灭FLT3(ITD)阳性的AML细胞，无论是处于静止状态还是增殖状态。

摘要：

FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变，如内部串联重复（ITD），可见于高达23%的急性髓系白血病（AML）患者，提示预后不良。目前FLT3(ITD)阳性的AMLs的治疗选择有基因毒性疗法和FLT3抑制剂（FLT3i），但疗效甚微。

PARP1抑制剂（PARP1i）已成功应用于诱导携带BRCA1/2突变并表现为同源重组（HR）缺陷的肿瘤合成性致死。Silvia Maifrede等人在本研究中发现通过FLT3激酶抑制剂（FLT3i）AC220抑制FLT3（ITD）激酶可下调DNA修复蛋白BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51和LIG4的表达，进而抑制DNA双链断裂（DSBs）的两种主要的修复通路HR和非同源末端交联（NHEJ）。PARP1i，奥拉帕尼（olaparib）和BMN673，可导致AC220治疗的FLT3（ITD）阳性的白血病细胞发生致死性DSBs积累和细胞死亡，从而模拟合成性致死。

而且，FLT3i联合PARP1i可杀伤FLT3(ITD)阳性的静止和增殖的白血病干细胞和来源于人类和白血病小鼠模型的白血病祖细胞。此外，AC220联合BMN673可显著延缓FLT3(ITD)阳性的原发AML移植瘤小鼠模型的发病时间，有效减少其白血病初始细胞数量。

综上所述，研究人员推测FLT3i诱导的DSB修复信号通路缺陷使FLT3(ITD)阳性的AML细胞对PARP1i所触发的合成性致死敏感。因此，FLT3(ITD)或可作为一种精确的药物标志物，用于鉴别可能会对FLT3和PARP1抑制剂的联合治疗方案敏感的患者。

原始出处：

Silvia Maifrede，et al.Tyrosine kinase inhibitor-induced defects in DNA repair sensitize FLT3(ITD)-positive leukemia cells to PARP1 inhibitors.Blood 2018 ：blood-2018-02-834895； doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-02-834895

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