Nature：中国青年学者一作！生酮饮食能够饿死癌细胞，助力抗癌药物清除肿瘤

禁食与一系列健康益处有关。禁食信号如何引起蛋白质组的变化以建立代谢程序仍然知之甚少。

2024年8月15日，加州大学旧金山分校Davide Ruggero 团队（博士后杨浩君为论文第一作者）在Nature在线发表题为”Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis“的研究论文，该研究表明translatome的重塑控制饮食及其对肿瘤发生的影响。该发现揭示了一种新的脂肪酸诱导的信号通路，它激活了选择性翻译，这是生酮的基础，并为癌症提供了量身定制的饮食干预治疗。

几千年来，从希腊哲学家希波克拉底和柏拉图开始，禁食就被认为对健康有益。禁食通过代谢重组，将身体的能量来源从葡萄糖转换为酮体，确立了这些健康益处。间歇性禁食和生酮饮食可以带来广泛的健康益处，包括减肥、减少炎症、增强大脑功能和预防癌症。由禁食、低碳水化合物高脂肪饮食或运动诱导的生酮已被证明可激活多种细胞信号通路。尽管经过数十年的研究，关于禁食信号如何在蛋白质组水平上引起基因表达的变化，从而建立酮体产生的代谢程序，仍然没有得到充分的描述。

自30多年前发现P-eIF4E以来，人们对其生理作用知之甚少。在禁食或生酮饮食期间，P-eIF4E成为肝脏中特定信使RNA (mRNA)网络翻译的选择性翻译因子，这对生酮至关重要。P-eIF4E是如何调控的?

胰腺肿瘤对酮和eFT508的代谢和翻译重编程方案（图源自Nature）

该研究发现肝细胞选择性地重塑translatome，而全局翻译在禁食期间自相矛盾地下调。真核生物翻译起始因子4E (P-eIF4E)的磷酸化在禁食期间被诱导。P-eIF4E负责控制参与脂质分解代谢和酮体产生的基因的翻译。抑制P-eIF4E会损害禁食和生酮饮食的生酮反应。P-eIF4E通过其5 '非翻译区(5' UTRs)内的特定翻译调控元件来调控这些信使RNA。该研究揭示了脂肪酸的一种新的信号特性，它在禁食期间升高。

脂肪酸结合并诱导AMP活化的蛋白激酶(AMPK)激酶活性，进而增强MAP激酶相互作用蛋白激酶(MNK)的磷酸化，而MNK是磷酸化eIF4E的激酶。AMPK-MNK-eIF4E轴控制酮生，揭示了一种新的脂质介导的激酶信号通路，将酮生与翻译控制联系起来。某些类型的癌症使用酮体作为可能依赖于P-eIF4E的能量来源。研究结果显示，在生酮饮食中，eFT508(也称为tomivosertib;P-eIF4E抑制剂)抑制胰腺肿瘤生长。该研究揭示了胰腺癌的一个新的易感性点，可被临床P-eIF4E抑制剂靶向，为新的组合饮食和小分子癌症治疗提供了基本原理。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07781-7