Cell Rep：逆转老年痴呆！鸡尾酒和抗生素双剑合璧！
2019-01-28 Paris 转化医学网
日前，耶鲁大学的研究人员的一项研究再次推动了“病原体假说”的发展，研究表明：抗生素中的某种成分可干扰阿尔茨海默病形成的关键机制，且将其与红酒中的某种成分混合竟能恢复阿尔茨海默病小鼠的记忆！
日前，耶鲁大学的研究人员的一项研究再次推动了“病原体假说”的发展，研究表明：抗生素中的某种成分可干扰阿尔茨海默病形成的关键机制，且将其与红酒中的某种成分混合竟能恢复阿尔茨海默病小鼠的记忆！
2016年3月刊的《科学-转化医学》（ScienceTranslational Medicine）上的一篇文章将阿尔茨海默病的“病原体假说”推向了舆论的中心，该报告表明β-淀粉样蛋白是大脑中一种有效的抗病原体分子。他们的报告指出，小鼠的大脑在感染β-淀粉样蛋白后的数小时内积累淀粉样斑块，这些斑块有助于它们活得更久。
日前，耶鲁大学的研究人员的一项研究再次推动了“病原体假说”的发展，研究表明：抗生素中的某种成分可干扰阿尔茨海默病形成的关键机制，且将其与红酒中的某种成分混合竟能恢复阿尔茨海默病小鼠的记忆！
该研究以“Rescue of Transgenic Alzheimer’s Pathophysiology by Polymeric Cellular Prion Protein Antagonists”为题发表在核心医学期刊《Cell reports》杂志上。
众所周知，“淀粉样斑块级联假说”一直是阿尔茨海默病的研究重点，该假说认为淀粉样蛋白的聚集会干扰突触的活性，进而引发一系列的下游不良后果，如神经细胞内和神经细胞间的功能紊乱，并最终引起细胞死亡。
近30年来，我们过于把目光集中在“β淀粉样蛋白假说”上。临床研究从重度患者，到中度患者，再到轻度的早期患者。几乎没有一个能闯过III期临床的。
或许，事情并没有那么简单，Aβ(β淀粉样蛋白)可能扮演着一个非常重要的角色——免疫系统的工兵，它可以保护神经元细胞免受传染性微生物的侵袭，尤其是疱疹病毒。神经学家Moir和他的团队发现，能够表达更多Aβ的小鼠可以更有效的抵御抵御疱疹病毒（HSV-1）。
而他们的发现也为处于争议中心的“病原体假说”添砖加瓦，此假说几十年来一直吸引着一小批研究人员。病原体假说认为微生物在阿尔茨海默病中起着重要作用，而β-淀粉样斑块实际上如同机体对抗微生物的士兵，虽然这场战斗最终陷入混乱，导致大量脑细胞死亡。
2015年，澳大利亚的研究人员在一篇对25项已发表的研究进行的元分析中指出，受某些类型细菌感染的人患阿尔茨海默病的可能性高出10倍。
芝加哥大学的神经科学家对此假说进行了进一步的探索发现给小鼠长期使用广谱抗生素治疗能够降低淀粉样斑块的产生(阿尔茨海默病的标志)，并且能够激活小鼠大脑中的炎症小胶质细胞。
该研究结果2016 年7月21日发表于《Scientific Reports》杂志上，该研究也表明，经抗生素治疗后，肠道微生物发生重大变化，暗示了肠道内细菌的组成和多样性在调节免疫系统活动中发挥重要作用，从而影响阿尔茨海默病的发展程度。
这项研究中，Sisodia和他的团队给予小鼠五至六个月时间的大剂量广谱抗生素治疗。在给药结束后，抗生素治疗小鼠肠道细菌的遗传分析研究表明，尽管与对照组比较，微生物总量相似，但抗生素治疗小鼠肠道微生物群落多样性有着变化显着。
抗生素治疗组小鼠也表明 Aβ 斑块产生率相对于对照组减少两倍以上，并且脑内小胶质细胞炎症状态显着升高。同时，抗生素治疗后的小鼠在血液循环中的重要信号的化学物质水平也升高。
虽然有关变化的机制目前还不清楚，但该研究指出了肠道微生物对大脑和中枢神经系统的影响进一步的研究具发展潜力。淀粉样蛋白与朊病毒蛋白的结合，引发了阿尔茨海默氏病进展中的一系列毁灭性事件——斑块的积累、破坏性的免疫系统反应以及对突触的损害。
有了以上的研究基础，斯特林特马特和研究科学家埃里克·冈瑟筛选了数以万计的化合物，寻找可能干扰淀粉样蛋白与朊蛋白相互作用破坏的分子。他们发现，一种抗生素中的某种成分或许会达到预期的效果，但只有在分解成聚合物后才会起作用。
然后，他们将优化后的聚合化合物溶解，并将其喂给有类似阿尔茨海默氏症的小鼠进行实验。结果发现，大脑中的突触得到修复，老鼠恢复了失去的记忆。
有趣的是，达特茅斯大学(Dartmouth University)的一个合作团队竟也在鸡尾酒中发现了具有相似作用的某种物质。
抗生素和红酒诚然给我们以惊喜，但也不建议长期使用抗生素来治疗阿尔茨海默病，还需要临试验来探讨以上聚合化合物的临床毒性，但这项研究的作用是允许我们进一步探讨，现在，我们要做的就是努力改变已有抗生素治疗后改变淀粉样蛋白沉积的小鼠中更普遍的新漏洞。”
无论如何，人类与阿尔茨海默病之间的战争，，是一场彻彻底底的“远征（expedition），我们任重道远。
原始出处：Gunther EC1, Smith LM2, Kostylev MA1, et al. Rescue of Transgenic Alzheimer's Pathophysiology by Polymeric Cellular Prion Protein Antagonists. Cell Rep. 2019 Jan 2;26(1):145-158.e8.
作者：Paris
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