Biomed Pharmacother：间充质基质细胞来源的外泌体通过调节 YAP1/SPP1 信号通路对缺氧诱导的肺动脉高压发挥治疗作用

研究背景及目的：

缺氧性肺动脉高压（HPH）是一种渐进且危及生命的疾病，其特征包括外周血管炎、肺血管重建和阻塞。间质干细胞来源的外泌体（MSC-exo）由于在细胞通讯和生物活性分子的传输中的作用而被认为是潜在的治疗剂。在本研究中，我们旨在研究MSC-exo对HPH的治疗效果，并阐明潜在的分子机制。

研究方法：

采用超速离心法从人骨髓间质干细胞的培养基中分离外泌体，并通过西方印迹、透射电子显微镜（TEM）和纳米颗粒跟踪分析（NTA）对其进行表征。在雄性SD大鼠建立了HPH动物模型，并通过尾静脉给予MSC-exo或磷酸缓冲盐水（PBS）处理三周。随后，评估了右心室收缩压（RVSP）、右心室肥厚指数（RVHI）和肺血管重建。来自HPH大鼠和正常大鼠的肺组织经高通量测序和转录组分析。利用基因本体论（GO）分析来识别上调的差异表达基因。此外，用暴露于血小板源性生长因子-BB（PDGF-BB）的大鼠肺动脉平滑肌细胞（PASMC）来模拟与HPH相关的病理行为。建立了体外细胞模型以研究MSC-exo在HPH中的分子机制。

研究结果：

MSC-exo的给予可保护大鼠免受缺氧引起的RVSP、RVHI和肺血管重建的增加。此外，MSC-exo减轻了PDGF-BB诱导的PASMC增殖和迁移。转录组分析显示，与对照大鼠相比，HPH大鼠肺组织中有267个上调基因。基因本体分析显示，涉及到细胞增殖和器官大小的关键调节因子Yes Associated Protein 1（YAP1）的途径存在显著差异。RT-qPCR和西方印迹分析确认了HPH肺组织和PASMC中YAP1的显著增加表达，而这一增加在MSC-exo治疗下得到抑制。此外，数据集分析表明，分泌性磷蛋白1（SPP1），也被称为骨桥蛋白（OPN），是YAP1的下游结合蛋白，并且可以被PDGF-BB上调。MSC-exo的治疗降低了YAP1和SPP1的表达。通过YAP1的慢病毒介导敲低抑制了PDGF-BB诱导的PASMC增殖、迁移和SPP1蛋白水平。

研究结论：

我们的研究结果表明，MSC-exo通过调控YAP1/SPP1信号通路对缺氧引起的肺动脉高压具有治疗效果。MSC-exo通过抑制YAP1及其下游SPP1的表达，有助于减轻肺血管重建和PASMC的增殖和迁移。这些结果表明MSC-exo可能作为治疗HPH的潜在策略。需要进一步的研究来探索MSC-exo基于的治疗在HPH患者中的临床适用性。

原始出处：

Chen YX, Deng ZH, Xue-Gao, Qiang-Du, Juan-Yin, Chen GH, Li JG, Zhao YM, Zhang HT, Zhang GX, Qian JX. Exosomes derived from mesenchymal stromal cells exert a therapeutic effect on hypoxia-induced pulmonary hypertension by modulating the YAP1/SPP1 signaling pathway. Biomed Pharmacother. 2023 Oct 31;168:115816. doi: 10.1016/j.biopha.2023.115816. Epub ahead of print. PMID: 37918254.