JAMA | 普纳替尼与伊马替尼在费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病一线治疗中的比较

费城染色体阳性 (Ph+) 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 是一种侵袭性癌症，其特征是 BCR::ABL1 基因融合，以往的治疗方案通常包括化疗联合一代或二代 BCR::ABL1 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，如伊马替尼，尽管初始疗效良好，但许多患者会出现耐药性，特别是 T315I 突变，导致疾病进展和复发。普纳替尼是一种三代TKI，能够抑制 BCR::ABL1 和所有单一突变体，包括 T315I，在既往的单组研究中，普纳替尼联合化疗或免疫治疗显示出对 Ph+ ALL 的显著疗效和可接受的毒性，普纳替尼的早期和深度最小残留病 (MRD) 阴性率更高，并能抑制 BCR::ABL1 耐药突变体的出现，这可能改善长期生存结果，该研究旨在比较一线普纳替尼与伊马替尼在成人新诊断 Ph+ ALL 中的疗效和安全性。

方法

PhALLCON 试验是一项全球注册的 3 期开放标签随机临床试验，入组患者为 18 岁及以上新诊断的 Ph+ ALL 患者，ECOG 体能状态评分为 2 或更好，且没有临床显著或未控制的心血管疾病，患者以 2:1 的比例随机分配至普纳替尼或伊马替尼组，联合低强度化疗进行诱导、巩固和维持治疗。主要终点为第 3 个周期结束时 MRD 阴性 CR 率，定义为 BCR::ABL1 水平 ≤0.01% (MR4)，且完全缓解持续至少 4 周，次要终点为无事件生存期 (EFS)，完全缓解率和持续时间，MRD 阴性 CR 率和持续时间，总生存期 (OS)。

研究结果

普纳替尼组的 MRD 阴性 CR 率显著高于伊马替尼组 (34.4% vs 16.7%)，MRD 阴性率 (MR4) 也显著高于伊马替尼组 (43.0% vs 22.1%)。普纳替尼组的 EFS 中位数未达到，而伊马替尼组为 29 个月 (HR 0.65, 95% CI 0.39-1.10)，普纳替尼组的 PFS 中位数比伊马替尼组长 12 个月 (20.0 个月 vs 7.9 个月，HR 0.58, 95% CI 0.41-0.83)，两组的 OS 中位数均未达到 (HR 0.76, 95% CI 0.38-1.52)。

安全性

两组的 TEAE 发生率相似，包括 3/4 级 TEAE 和治疗相关 TEAE，两组最常见的 3/4 级血液学 TEAE 为血小板减少、白细胞计数减少和中性粒细胞计数减少，两组最常见的 3/4 级非血液学 TEAE 为丙氨酸氨基转移酶升高、高血压、脂肪酶升高和低钾血症，动脉阻塞事件在两组中均不常见，发生率相似 (普纳替尼组2.5%，伊马替尼组1.2%)，静脉血栓栓塞事件的发生率在两组中相似 (普纳替尼组11.7%，伊马替尼组12.3%)。

结论

普纳替尼与伊马替尼联合低强度化疗相比，在成人新诊断 Ph+ ALL 中表现出更高的 MRD 阴性 CR 率和更长的 PFS，普纳替尼的安全性特征与伊马替尼相当，这些结果表明普纳替尼可作为 Ph+ ALL 的一线 TKI 联合化疗方案。

原始出处

Jabbour E, Kantarjian HM, Aldoss I, et al. Ponatinib vs Imatinib in Frontline Philadelphia Chromosome–Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024;331(21):1814–1823. doi:10.1001/jama.2024.4783.