盘点：前列腺癌机理盘点

【1】Brit J Cancer：激素原发性多病灶前列腺癌和匹配的淋巴结转移转录组探索 

目前对原发性前列腺癌（PC）预测能力的不足将会导致该疾病发生转移，同样导致良性PCs的过度治疗和恶性PCs的治疗不足。最近，有研究人员探索了多病灶激素原发性PC转移过程发生过程中的转录变化情况。

研究人员使用了RNA测序的方法分析了23个激光显微切割原发性PC病灶位点和23个临近的正常前列腺组织样本，以及9个淋巴结转移位点。这些样本来自于10名激素原发性PC患者，并利用差异基因表达分析和聚类分析鉴定了PC发展过程中的重要基因。研究人员还开发了2个基于多重基因的表达特性模型，并利用Cox回归和Kaplan-Meier分析在3个独立的根治性前列腺切除术（RP）群体中（>650人）评估了他们的预后价值。研究人员鉴定了一些新的与PC相关的转录本在PC发展过程中下调，并且这些转录本用来开发2个新的基于基因表达的预后模型。模型表明了在3个RP群体中具有独立的预后能力（n=405， n=107和n=91），并利用RP后生化复发作为主要临床结点。

最后，研究人员指出，他们鉴定了一些在PC发展过程中下调的基因，并开发了2个新的PC风险分层预后模型，这2种模型均具有独立的预测能力，且不受常规临床病理因素的影响。

【2】Nature Metabolism：雄激素受体驱使的前列腺癌中，线粒体丙酮酸盐输入是代谢的一个弱点

雄激素受体（AR）驱使的前列腺恶性肿瘤（PCa）的生长的特异性代谢基础仍旧大部分未知，当激素治疗失败的时候，阻碍了使用该疾病的代谢依赖性开发治疗策略途径的发展。

最近，有研究人员指出，线粒体丙酮酸盐载体（MPC），一个关键的能够联系细胞质代谢和线粒体代谢的代谢途径关键因子，可以由AR进行转录水平上的调控。试验中对MPC的抑制能够限制细胞增殖和三羧酸循环（TCA）的代谢输出，包括了AR驱使PCa模型中的脂肪生成和氧化磷酸化。另外，由于MPC抑制导致的代谢干扰能够激活eIF2α/ATF4整合应激响应（ISR）。ISR信号能够阻止细胞循环进展，并且能够增强TCA中谷氨酰胺的同化作用，从而重新获得代谢稳态。另外，研究人员确定了体内试验中，利用同位素代谢通量分析表明了MPC功能在PCa肿瘤中是可以操作的。反过来，研究人员在预临床PCa模型中利用一种临床可行的小分子来靶向MPC，MSDC0160，发现MPC的抑制能够抑制激素响应和趋势难治性条件下的肿瘤生长。

最后，研究人员指出，他们的发现鉴定了在AR驱使的前列腺肿瘤中，MPC可以作为一个可以操纵的治疗靶标。

【3】Oncogene：Par3功能的丧失能够促进前列腺肿瘤的发生 

尽管细胞极性在上皮肿瘤形成过程中具有重要的作用，然而细胞极性的丢失在前列腺肿瘤形成以及潜在的机制方面还不清楚。

最近，有研究人员利用条件敲除小鼠模型，发现极性蛋白Par3极性的丢失能够增加前列腺上皮细胞的生长，提高基底细胞对称细胞分化，并在腔室细胞中随机分配纺锤体方向，从而引起高等级前列腺上皮内瘤（PIN）的发展。同时，Par3功能的丢失能够导致Par3/merlin/Lats1复合物的分离，进一步抑制Lats1的磷酸化来减弱Hippo途径。进一步的是，减弱的Hippo途径能够增强Yes相关蛋白（YAP）的核转运，从而促进通过Ki-67和Sox2的转录激活促进细胞增殖和对称分裂。另外，Last1去磷酸化能够损伤其与G蛋白信号调控因子2（GPSM2）的互作，进一步能够引起腔细胞纺锤体定向的随机化。有趣的是，Par3和Lats1同时缺失来完全阻断Hippo途径能够导致前列腺肿瘤的起始，而Par3和YAP同时缺失来干扰YAP核转运能够将表型逆转到相对正常的状态。

最后，研究人员指出，他们的发现表明了Par3功能丧失结合Hippo途径的阻断可以作为前列腺肿瘤形成的一个新的机制。

【4】Sci Rep：前列腺癌恶化过程中G蛋白信号2（RGS2）调控子的表达和功能分析 

前列腺癌（PC）是男性第二大致死性癌症，因此，早期对恶性和良性肿瘤的区分的生物标记是需要的。之前的研究表明，G蛋白信号2（RGS2）调控因子在PC中下调，然而，潜在的机制还没有研究清楚。另外，RGS2表达的异常在其他阳性和阴性诊断的恶性肿瘤中存在。

最近，有研究人员在PC恶化过程中评估了RGS2的表达，并考虑了对肿瘤表型的调控和影响，还评估了它的预后值。研究发现，RGS2在早期PC中的下调是由缺氧引起。另外，与原发性PC常见的良性表型一致，RGS2的敲除能够诱导上皮特性和损伤转移特性。然而，STAT3、TWIST1的增加和E-钙粘蛋白表达的减少表明了EMT的启动。另外，肿瘤细胞生存的提高和BCL-2表达的增加与RGS2水平的减少到基本肿瘤优势水平有关。相反，晚期PC中高RGS2水平与不良的患者生存和阳性转移状态相关。

最后，研究人员指出，他们的研究描述了RGS2在PC恶化过程中的新角色，表明了它具有区分良性和转移性PC的潜力。

【5】Nature Medicine：ONECUT2是致死性前列腺癌的一个靶向主调控因子，且能够调控雄激素轴

通过对雄激素的抑制对前列腺癌（PC）的治疗能够促进恶性变异的产生，并且不依赖于雄激素受体（AR）。

最近，有研究人员鉴定了转录因子ONECUT2（OC2）在转移性去势难治性前列腺癌（mCRPC）中是AR网络中的一个主要调控因子。OC2在mCRPC模型中可以作为一个生存因子通过直接调控AR靶基因和AR许可因子FOXA1来抑制AR转录过程，并能够激活能导致致死疾病的神经分化与进展相关的基因。另外，OC2在一部分人类前列腺癌和神经内分泌瘤中具有活性。在小鼠中，通过一个新鉴定了小分子来对OC2进行抑制能够产生抑制转移的效果。

最后，研究人员指出，他们的发现表明了在许多AR仍旧表达的案例中，OC2能够取代AR依赖的生长和生存机制，但是OC2的活性部位仍旧不清楚。另外，OC2同样也是恶性PC转移阶段的一个潜在药物靶标。

【6】Nat commun：TRIM28能够保护SPOP介导的TRIM24降解并促进前列腺癌恶化 

RIM24是E3泛素连接酶接头SPOP的一个效应底物，并且在SPOP突变的前列腺癌（PCa）中能够保持稳定。然而，TRIM24蛋白在大多数SOOP野生型PCa中是怎样调控的仍旧不清楚。

最近，有研究人员报道了TRIM28是TRIM24的关键的上游调控因子。TRIM28能够与TRIM24互作来阻止SPOP介导的TRIM24的泛素化和蛋白降解。更多的是，TRIM28能够促进TRIM24结合到染色质上，并且与TRIM24相似能够增强AR信号。另外，体外试验和异种种植体内试验中，TRIM28能够促进PCa细胞增殖。重要的是，TRIM28在恶性前列腺癌中表达上调，并且与TRIM24水平的提高和更差的临床结果相关。SPOP突变的PCa中，TRIM24和AR共激活基因能够在人类PCa中能够相似的激活，并且TRIM28的表达较高。

最后，研究人员指出，他们的研究为理解TRIM24蛋白的稳定提供了新的机制，并且建立了TRIM28可以作为一个有希望的治疗靶标的观点。