AJRCMB:SUR1作为肺动脉高压的新治疗靶点
2022-02-26 SophylioJerry MedSci原创
肺动脉高压 (PAH) 中存在ABCC8的基因突变。 ABCC8 编码 SUR1,它是ATP敏感钾通道Kir6.2的调节亚基。然而,SUR1/Kir6.2通道在 PAH 中的病理生理作用不清楚。
肺动脉高压(PAH)是一种罕见且严重的疾病。 在上一届肺动脉高压 (PH) 世界研讨会上,PAH 被定义为平均肺动脉 (PA) 压力升高 > 20 mmHg 和肺血管阻力 (PVR) > 3 Wood 单位。 它也被定义为 PA 楔形压力 ≤15 mmHg。 该病的患病率估计为每百万人 15 至 50 例。 PVR 增加是小 PA(直径 <500 µm)重塑的结果,这会导致右心室 (RV) 肥大和右心衰竭和死亡。PAH是一种复杂的多因素疾病。 PAH是一种复杂的多因素疾病。 有特发性 PAH(iPAH,病因不明)、遗传性 PAH(HPAH,由于可识别的基因突变或家族史)、药物或毒素诱发的 PAH,以及与其他疾病相关的 PAH。 在过去的二十年中,在PAH中已鉴定出 17个 PAH 易感基因:BMPR2、EIF2AK4、ACVRL1、TBX4、GDF2、SOX17、ENG、KCNK3、ABCC8、ATP13A3、SMAD9、AQP1、CAV1、BMP10、SMAD4、SMAD1和 KDR。
2018 年,Bohnen 等人使用外显子组测序在 PAH 患者中发现了 ATP 结合盒亚家族 C 成员 8 (ABCC8) 中的 12 种不同突变。 ABCC8 基因编码 SUR1 蛋白,它是 ATP 敏感 K+ 通道 (KATP) 的调节亚基。 ABCC8 突变携带者比 IPAH 携带者更年轻(诊断时的中位年龄为 14 岁与 42 岁)。 KATP 通道最初在心脏中发现,其特点是当细胞内 ATP 浓度增加时会抑制 K+ 通道 。与所有 K+ 通道一样,KATP 通道对膜兴奋性和细胞代谢状态至关重要,并调节许多细胞功能,包括激素分泌、血管张力和心肌细胞收缩力。 KATP 通道由四个 Kir6.x(Kir6.1 和 Kir6.2)通道和四个磺酰脲受体亚基(SUR1、SUR2A 和 SUR2B)组成。 SUR1 可以共同组装和调节 Kir6.1 和 Kir6.2 通道。此外,一些报告表明 SUR1 与瞬时受体褪黑激素 4 (TRPM4) 相互作用并调节,这是一种非选择性阳离子通道。过度表达突变的 ABCC8 加 Kir6.2 通道的 Cos-7 细胞的电生理记录表明,12 个 ABCC8 突变中有 11 个显示 KATP 通道功能丧失。众所周知,由于胰岛素分泌失调,ABCC8 突变会导致新生儿糖尿病和高胰岛素血症。胰腺细胞中的 SUR1/Kir6.2 通道调节静息膜电位并间接调节胰岛素分泌。然而,SUR1/Kir6.2 通道在 PAH 病理生理学中的作用仍然未知,需要进一步研究以阐明 SUR1/Kir6.2 通道在 PAH 发展中的假定病理生理学作用。
在本研究中,我们假设 SUR1 的药理学激活可以降低实验模型中的 PH。 我们研究了 SUR1 和 Kir6.2 在没有 ABCC8 突变的 IPAH 和 HPAH 患者中的表达、定位和功能。 此外,这种方法是在三种不同的 PH 实验模型中进行的。 我们测量了 SUR1/Kir6.2 通道在肺中的作用
在来自非 PAH 患者、iPAH 患者和来自对照大鼠的 PA 和稳定的野百合碱 (MCT) 诱导的 PH 大鼠模型 (MCT-PH) 中使用器官浴研究的动脉张力。 此外,我们评估了 SUR1 的特定药理激活对实验性 PH 发展的影响。
研究结果:
SUR1 和 Kir6.2 蛋白在对照和 IPAH 患者的 PAEC 和 PASMC 中的表达。
SUR1/Kir6.2 在人 PA 内皮细胞 (hPAECs) 和 PA 平滑肌细胞 (hPASMCs) 中的表达。
SUR1/Kir6.2 通道对调节对照大鼠和人类对照的肺动脉张力的贡献。
SUR1/Kir6.2 通道对 MCTPH 大鼠和人类 iPAH 患者肺 PA 张力调节的贡献。体内二氮嗪治疗会干扰 MCT-PH 和 CH-PH 的发展。
健康对照大鼠的体内二氮嗪治疗。
额外的 SUR1 激活剂(VU0071063 或 NN414)介导 PA 松弛和 SUR1 的药理激活,NN414 降低了 PH 诱导的 MCT。
总之,我们证明了 SUR1/Kir6.2 通道在PAH中降低。 SUR1/Kir6.2 通道表达和对 PA病变的贡献在来自 IPAH 和实验 PH 的 PA是一致的。 此外,我们表明,两种不同的激活剂(二氮嗪和 NN414)在体内激活 SUR1 可有效恢复/改善两种实验性 PH 模型中的 PH。 尽管二氮嗪的局限性和报告的高血糖婴儿副作用,但目前的结果提供了概念证明,即在 PAH 中应考虑 SUR1 的药理学激活。 使用更有效的 SUR1 激活剂 (NN414),我们确认 SUR1 可被视为 PAH 的药理学靶点。 需要进一步评估 NN414 以评估 PAH 的安全性和有效性。
文献参考:
Le Ribeuz H. SUR1 as a New Therapeutic Target for Pulmonary Arterial Hypertension. Am J Respir Cell Mol Biol. 2022 Feb 17. doi: 10.1165/rcmb.2021-0180OC. Epub ahead of print. PMID: 35175177.
作者: SophylioJerry
版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
#动脉高压#
69
#治疗靶点#
93
学习了,获益匪浅
89