PCOS合并胰岛素抵抗诊治专家共识 （2024年最新）

胰岛素抵抗（IR）在多囊卵巢综合征（PCOS）的诊治中愈发受到重视。然而，目前国内外对于PCOS患者合并IR的诊断和治疗尚无统一共识。因此，本文参考最新国际指南和共识，结合中国临床实践，经充分讨论后形成该共识，旨在为PCOS合并IR患者的诊治提供相关指导和建议，以提升临床诊治水平，改善患者预后。这一共识的形成可弥补目前该领域的知识空缺，为医务人员提供科学和实用的依据，进而更好地应对PCOS合并IR的临床挑战。

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种病因不明的、异质性的生殖内分泌代谢性疾病，导致女性出现排卵异常、月经不规律、生育力低下、不孕、雄激素过多表现、代谢功能紊乱、心理障碍、睡眠障碍等。PCOS常见于育龄期妇女，发病率约为10%~15%。PCOS患者常伴有胰岛素抵抗（IR）、代谢综合征和非酒精性脂肪性肝病，罹患2型糖尿病的风险增加。据报道，40%~70%的PCOS患者合并IR，中国汉族PCOS患者中IR发生率为56.3%。以IR为中心的代谢紊乱被认为是PCOS发病中重要的病理生理基础。PCOS合并IR患者通常表现为全身多系统受累，诊治中常需要多学科协作，针对患者进行生活方式调整、心理评估及干预、药物长期管理的治疗策略越来越被认可及关注。因此，本共识结合国内外最新研究成果和指南以及多学科专家的诊疗实践经验，针对临床实际中可能遇到的难点，提供相关指导和建议，以帮助临床医生更好地诊治PCOS合并IR患者。

一、相关概念及术语

目前认为PCOS是由遗传和环境因素共同作用而导致的生殖内分泌代谢疾病。常见的临床表现为月经异常、不孕不育、高雄、卵巢多囊样表现等，可伴有肥胖、IR、血脂紊乱等代谢异常，是2型糖尿病、心脑血管疾病和子宫内膜癌等的发病高危因素。

1. IR：指靶组织对胰岛素的敏感性降低和（或）对胰岛素反应性下降，机体需要分泌更多的胰岛素才能够保持血糖正常的状态。IR通常被定义为胰岛素敏感组织（主要指骨骼肌、肝脏、脂肪组织）中胰岛素介导的葡萄糖处置减少、肝葡萄糖产生增加和脂肪分解增强。

2.高胰岛素血症：指各种原因导致血液中存在过高水平的胰岛素，包括先天性高胰岛素低血糖症、肿瘤引起的胰岛素分泌过多、IR导致机体代偿性分泌超量胰岛素。

3.代谢综合征：是一组以高血压、糖代谢异常、脂代谢紊乱和腹型肥胖为特征的临床综合征，是临床发生心脑血管病变的病理基础。

4.雄激素过多（高雄）：指女性体内雄激素活性过强，包括血中雄激素水平升高（生化高雄）或活性过强（临床高雄），常表现为多毛、痤疮、脱发、月经稀发，甚至男性化、闭经和生育力低下。

二、IR对PCOS的影响

1.IR与PCOS：尽管PCOS病因尚不明确，但目前普遍认为IR和高雄是PCOS发病的两个主要原因。以IR为中心的代谢紊乱被认为是PCOS发病中重要的病理生理基础。正常女性的子宫内膜和卵巢上均分布有胰岛素受体，子宫内膜的IR会影响子宫内膜生理功能，导致子宫内膜容受性降低、子宫内膜增生以及增加子宫内膜癌的发生风险，进而降低PCOS患者生育力。卵巢局部的IR可能导致卵泡发育异常、排卵障碍以及高雄激素血症从而引起PCOS患者生殖障碍。

2.IR与高雄：研究证实，PCOS患者高雄与高胰岛素血症相关。IR状态下胰岛β细胞代偿会升高胰岛素水平，刺激下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH），导致典型的PCOS脉冲性黄体生成素（LH）分泌增加，诱导卵巢卵泡膜细胞产生过多的雄激素。过多的胰岛素抑制肝脏合成性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG），从而提高了血液中游离雄激素的水平，而游离雄激素水平的提高又进一步降低了胰岛素清除率，加剧了IR，最终促发PCOS高雄及IR之间的恶性循环。

3.IR与生育：PCOS患者血中高胰岛素水平不仅刺激原始卵泡不断启动分裂增殖促使卵巢多囊样改变，也影响卵母细胞成熟，还通过氧化应激损伤卵母细胞，从而干扰卵泡发育和排卵。IR还会影响PCOS患者的子宫内膜容受性，从而降低胚胎种植率。此外，IR所伴随的高胰岛素血症可损伤早孕期胎盘滋养层细胞DNA，降低细胞增殖活性并促进凋亡，使流产风险增加。研究报道，肥胖和IR患者的体外受精（in vitro fertilization，IVF）胚胎移植成功率、妊娠率、活产率均明显降低，妊娠并发症增加；孕早期的IR会增加患者孕期糖尿病、高血压和先兆子痫的发生率，并导致胎盘功能不全、流产、先天畸形、早产、死产发生率增加，新生儿并发症增多，同时子代成年后出现肥胖、IR和糖尿病的风险增加。

4.IR与代谢综合征：IR在代谢相关疾病如糖尿病、高血压、肿瘤和非酒精性脂肪肝的发生发展中起着至关重要的作用。IR持续存在导致β细胞失代偿，不能分泌更多胰岛素以保持血糖正常，最终推动糖尿病的发生发展。PCOS患者中的IR和代偿性高胰岛素血症较常见。

5.IR与情绪异常：PCOS患者焦虑（41.8%）、抑郁（36.6%）发生率增加，这些都会随着肥胖而增加。IR与PCOS抑郁症有独立相关性，IR促进皮质醇升高，伴有交感神经活性升高和中枢神经系统中5-羟色胺（5-HT）水平降低。抑郁症可由中枢5-HT功能减弱引起，抑郁症患者5-HT水平降低可拮抗胰岛素分泌，导致胰岛素功能障碍和胰岛素抵抗，进而形成IR和抑郁症之间的恶性循环。

三、IR的评估与诊断

1.IR的高危因素：IR的高危因素包括遗传因素和获得性因素。遗传因素包括基因突变、染色体异常及某些遗传易感性。基因突变又分为胰岛素信号通路基因突变（如胰岛素受体基因突变等）和非胰岛素信号通路基因突变（如瘦素和瘦素受体基因突变等）。临床上染色体疾病，如Down综合征、Turner综合征、Klinefelter综合征等均可引发IR，而代谢综合征患者往往是由于存在遗传易感性导致IR的发生。获得性因素是诱发IR的环境因素，为后天因素，包括肥胖、增龄、不良的生活方式（运动不足、营养过剩）、糖脂毒性、精神应激和昼夜节律紊乱、环境污染物、药物应用（包括糖皮质激素、抗精神病药物等）等。

2.IR的评估及诊断标准：2018年《多囊卵巢综合征诊治内分泌专家共识》及2023年PCOS国际循证指南中提出，高胰岛素正葡萄糖钳夹试验是评估IR的金标准，临床工作中可采用简化指标进行IR的评估，PCOS患者均需要做75 g糖口服葡萄糖耐量试验（OGTT）（表1）作为评估PCOS糖代谢状态最准确的试验。建议依据当地的正常参考范围来判定。

（表1）

空腹胰岛素水平高于参考范围的2~5倍可判定为IR或高胰岛素血症，但空腹胰岛素正常或轻度升高不能排除IR；OGTT（5点法）中如果糖负荷后胰岛素分泌曲线明显升高（高峰值超过基础值的10倍以上），胰岛素曲线下面积增大，或胰岛素分泌延迟、高峰后移至120 min或胰岛素水平180 min时仍不能降至空腹水平可诊断为IR。

由于受限于临床可用的精确评估方法，国际指南虽不建议把胰岛素的测定作为常规评估项目，但是基于PCOS女性空腹血糖调节受损、糖耐量异常以及2型糖尿病风险都有明显增加，仍推荐对于所有成人和青少年PCOS患者，无论年龄与体质量指数(BMI)，在诊断时均应评估糖代谢状态并且建议根据个体的糖尿病风险因素，每1~3年重新评估糖代谢状态。

此外，基于PCOS患者的妊娠期糖尿病及其相关并发症的风险增加，应该考虑对所有PCOS患者在计划妊娠或寻求生育治疗时进行OGTT检测。如果在孕前未进行检查，则应在第一次产前检查时进行OGTT，并且所有PCOS孕妇应在24~28周时再次接受OGTT检测。

四、PCOS合并IR的治疗

PCOS病因尚不明确，需根据患者主诉、治疗需求、代谢改变等情况，采取个体化对症治疗措施为主，且需关注远期风险，对患者进行长期管理，主要包括体重管理、月经周期调整、子宫内膜保护、临床IR与高雄的药物治疗等方面进行PCOS患者的综合治疗。

（一）体重管理    

1.肥胖型PCOS患者的生活方式管理：超重/肥胖是PCOS的常见特征，不仅增加PCOS患病率，还促使其生殖内分泌代谢异常和心理问题更为严重，是预防和管理疾病的关键目标。有证据表明，超重和肥胖的PCOS患者的体质量减轻5%~10%，有利于生殖功能、代谢紊乱及心理障碍的改善。因此，加强宣教，鼓励患者积极参与体重管理，并将体重管理视为终身关注目标是至关重要的。强调个体化减重方案，根据患者的能量需求、初始体重、运动能力等的综合评估结果，制定循序渐进的管理目标和实施计划，并进行阶段性评估和调整，避免盲目、急速、错误减重导致中枢抑制。

生活方式的改善是控制体重的基石，包括饮食、运动和行为管理。目前并没有足够证据支持任何一种类型的饮食模式或运动形式对于体重管理更优。均衡饮食、控制总热量是减重的关键，每日热卡减少12%就可显著改善IR，建议超重患者热卡减少500~750 kcal/d（1200~1500 kcal/d），大约相当于减少习惯性摄入热量的30%以达到有效减重的目的。极低碳水化合物膳食和生酮饮食的长期安全性尚不明确，不建议长期使用。同时，通过间歇性禁食来控制热卡也并不优于单纯热卡控制。饮食调整可以结合患者的地域特点和个人喜好，选择低升糖指数食物（如全谷类碳水化合物），每日补充至少15 g膳食纤维，少油少盐少糖（尤其是果糖），减少对食物的过度加工，避免添加过多食品添加剂等。为了达到控制体重的目的，建议避免久坐的生活方式，每周至少250 min的中等强度活动或每周150 min的剧烈强度活动或两者的等效组合，另外需要结合每周2 d非连续的肌肉强化活动（例如阻力/灵活性锻炼）。认知行为干预是生活方式干预中常用的心理学方法，可以帮助患者设定现实的体重目标，改变对身体形象的负面看法，提高自我监测、应激应对、控制热卡摄入的能力等，可以帮助更好地控制体重。研究显示，给予超重/肥胖/非肥胖的PCOS患者个体化生活方式干预且辅以地屈孕酮（月经周期第14天起给予地屈孕酮10 mg/d，共服14 d）保持规律月经周期及子宫内膜保护治疗12周后，所有PCOS患者IR指数（HOMA-IR）和胰岛素释放试验曲线下面积（IAUC）均明显降低，且两组自发排卵恢复率较治疗前明显升高。

2.肥胖型PCOS患者的药物管理：奥利司他通过与胃和胰脂肪酶不可逆结合减少饮食中约30%的脂质吸收来发挥其作用。在超重和肥胖PCOS女性中，奥利司他降低体重/BMI方面明显优于安慰剂，同时还可以改善IR（降低HOMA-IR和胰岛素水平）和高雄激素血症（降低睾酮水平），可作为生活方式干预的有效补充治疗手段，但对生殖结局和心血管风险的潜在影响仍有待于更大规模的研究和更长时间的随访。一般推荐，该药随餐或者餐后1 h内服用，每天3次，服用后一般在24~48 h可以在大便中发现脂肪排泄明显增加。这类药物安全性和耐受性总体较好，几乎不被吸收入血（<1%），但也有患者会因胃肠道胀气或腹泻而停用此药。由于服用奥利司他可能影响脂溶性维生素的吸收，建议用药2 h后或睡前补充复合维生素。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰岛素激素，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素分泌，同时通过作用于胃肠道和大脑摄食中枢，延迟胃排空并降低食欲、增加饱腹感，因此，GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）被认为是2型糖尿病和肥胖症的有效治疗药物。一项随机、对照试验观察了60例PCOS并发糖尿病的肥胖患者，对照组给予二甲双胍治疗，治疗组给予二甲双胍加上国产原研的GLP-1 RA贝那鲁肽治疗，两组均连续使用6个月。与治疗前相比，贝那鲁肽+二甲双胍组体重下降12.5%，对照组体重下降7%，两组患者的体质量、BMI、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白和HOMA-IR、总睾酮和游离睾酮水平均显著降低，治疗组明显优于对照组。有学者建议，GLP-1 RA用于肥胖PCOS患者（BMI >30 kg/m2，或BMI >27 kg/m2且伴有代谢功能障碍如血糖、血压、血脂异常等）。主要不良反应为胃肠道反应，推荐小剂量开始，逐渐增量以减轻不良反应，使用前还需要排除胰腺炎及甲状腺髓样癌的病史。GLP-1 RA的妊娠安全性数据缺乏，目前属于妊娠C类药物，用药期间需要避孕。

3.非肥胖型PCOS患者的生活方式管理：非肥胖PCOS患者在饮食、运动和认知行为上遵循与肥胖患者相同原则的健康生活方式，同样有利于改善IR和各种生殖代谢异常，同时优化体成分。建议不控制或适当增加（BMI低于正常者）总热量基础上，注重营养素的全面均衡摄入，保证足够的蛋白质摄入，以利于肌肉保持或增加，每周至少150~300 min中等强度或75~150 min高强度有氧活动，或者两者等效组合，每周也要有非连续两天的肌肉强化运动（例如阻力/灵活性），同时保持良好的生活习惯。

与肥胖型PCOS患者相比，非肥胖型PCOS患者生活方式干预方案更需基于体成分分析，精准确定体成分增减目标及饮食运动干预方案。国内研究显示，非肥胖PCOS患者IR的发生与体脂率增加及骨骼肌重量标准占比（实际骨骼肌量/标准骨骼肌量×100%）降低相关，提高骨骼肌重量标准占比是改善IR的决定性因素，而非体脂率的下降。国外一项研究发现，非肥胖PCOS患者（BMI均值21.3 kg/m2）中，少肌且多脂（体脂率>35%）的比例达到53%，进一步分析显示，四肢骨骼肌质量百分比与IR、慢性炎症以及糖化血红蛋白呈负相关。上述研究提示，对于非肥胖PCOS患者，需要更多关注患者肌肉的数量和质量，在生活方式干预中，推荐患者进行有效的抗阻运动，这是目前认为最有效的增肌干预措施，可以帮助患者改善IR、血糖、总睾酮/游离睾酮指数等。

（二）月经周期的调整

PCOS患者临床表现多样，近年针对我国育龄期PCOS女性的流行病学调查结果显示，我国PCOS患者月经不规律的比例高（70.7%），而较严重多毛症比例较小（10.6%）。PCOS患者的月经异常主要表现为周期不规律、月经稀发、量少或闭经，也可有经量过多及不可预测的经间期出血。IR合并肥胖是PCOS患者出现月经不规则的主要因素，PCOS患者通常选择周期性使用孕激素、复方口服避孕药（COC）及雌孕激素周期序贯治疗来调整月经周期。

1.周期性使用孕激素治疗：可作为青春期、围绝经期PCOS患者的首选，也可用于育龄期，尤其是有妊娠计划的PCOS患者。

对于月经稀发、继发性闭经和各年龄阶段体内有一定雌激素水平、无排卵的患者，使用孕激素后半周期治疗，即于月经周期或撤退性出血第11~14天起，每周期使用口服孕激素10~14 d，根据患者情况使用3~6个周期。

对于月经频发、月经过多的患者，或无不典型子宫内膜增生症的患者使用孕激素长周期治疗，即从撤退出血或月经周期第5天开始用药，连续用药20 d，用药3~6个周期，正常后可停药观察。如异常子宫出血复发，可积极重新开始治疗，必要时再次评估内膜风险。

优先推荐不抑制下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴功能或抑制较轻的药物如地屈孕酮或天然黄体酮。

青春期PCOS患者初潮后到HPO轴正常功能建立需要经过1.5~6年（平均4.2年），青春期女性HPO轴尚未完全发育成熟，排卵障碍病因无法完全根除，为预防再次出血和帮助青春期患者纠正贫血，青春期PCOS患者需要规范的长期管理。

围绝经期和绝经后PCOS患者更容易出现代谢相关问题，特别是IR和代谢综合征，故围绝经期及绝经后PCOS患者推荐选用对代谢影响小的孕激素进行月经周期的调整和绝经激素治疗（MHT）中的子宫保护。

对于育龄期有生育需求的PCOS患者首选不抑制排卵、且妊娠结局更优的孕激素调整月经周期，如地屈孕酮或天然黄体酮。

具体推荐药物见表2。

（表2）

2.短效COC: 可用于青春期、育龄期有避孕需求、有高雄症状的PCOS患者的月经调整，也可用于月经量多、痛经、有经前期综合征的患者。用药时需考虑COC的禁忌证、不良反应。

3.雌孕激素周期序贯治疗：对于IR严重、子宫内膜薄、单一孕激素治疗后子宫内膜无撤退出血反应的患者，需要采取雌孕激素序贯治疗。雌孕激素序贯治疗也用于雌激素水平偏低、有生育要求或有围绝经期症状的PCOS患者。可口服雌二醇1~2 mg/d（每月21~28 d），月经周期的第11~14天起加用孕激素，孕激素的选择和用法同上。对伴有低雌激素症状的青春期、围绝经期PCOS患者可作为首选，既可控制月经紊乱，又可缓解低雌激素相关症状，具体方案参照绝经激素治疗（MHT）的相关指南。

（三）子宫内膜保护

PCOS患者由于长期无排卵或稀发排卵，子宫内膜受单一雌激素刺激而无孕激素拮抗，加之肥胖及IR对子宫内膜增生的协同作用，故PCOS患者子宫内膜增生（EH）和子宫内膜癌（EC）的风险明显增高。因此，对于PCOS患者应做好预防，包含体重管理、月经周期调整和定期孕激素治疗。具体方法同上。没有生育要求者，也可考虑放置左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)保护子宫内膜。

（四）高雄的管理

对有高雄和月经紊乱的育龄期和青春期PCOS患者，如无COC的禁忌证，推荐使用COC治疗。应优先考虑雌激素含量较低（含20~30 μg炔雌醇）的COC，含35 μg炔雌醇醋酸环丙孕酮制剂的COC作为二线药物。对于高雄表现不严重的患者，经改善IR、生活方式干预后，也可缓解高雄症状。

（五）IR的药物治疗

二甲双胍是经典的胰岛素增敏剂之一，成本低、易获得，可增加胰岛素敏感性，减少肝脏糖异生并增加肌肉对葡萄糖的摄取，有良好的降糖作用，同时对体重有轻微下降作用，其最佳有效剂量为每天1 500~2 000 mg，不同剂型的二甲双胍药效相当，主要不良反应是胃肠道不适，二甲双胍缓释片和缓释胶囊的胃肠道反应更小，依从性更高。近几十年，二甲双胍被广泛用于PCOS患者的治疗。研究表明，二甲双胍用于PCOS患者可以改善IR和多种代谢异常，还可以降低高雄激素水平，诱导排卵，恢复月经，改善辅助生殖结局。最新国际指南推荐，BMI≥25 kg/m2的PCOS成人患者，应考虑单独使用二甲双胍，以改善IR、血糖和血脂等。PCOS患者在妊娠期间是否继续使用二甲双胍仍存在争议，我国尚无二甲双胍在孕妇中应用的适应证推荐，且药物可以通过胎盘，可能与子代生长发育和肥胖风险增加有关，属于妊娠B类药物，建议妊娠期慎用。≥10岁的青春期PCOS患者使用二甲双胍是安全和有效的。

噻唑烷二酮类药物（TZDs）也是经典的胰岛素增敏剂，主要代表药物为吡格列酮，是过氧化酶增殖体激活受体γ和α（PPARγ和PPARα）的双激动剂，不仅可以改善肝脏和外周组织的IR有效降糖，还可以改善血脂（降低甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇、升高高密度脂蛋白胆固醇），对预防糖尿病及大血管并发症的发生也有明确的获益，推荐剂量15~30 mg/d。既往研究显示，与二甲双胍相比，吡格列酮改善PCOS患者空腹胰岛素水平和IR的能力更强，改善月经紊乱和排卵率的效果更佳，但有体重增加的风险；二者联合可显著改善PCOS患者的IR、血脂异常、血清睾酮水平、慢性炎症状态以及非酒精性脂肪肝（NAFLD）的发生率。因此，吡格列酮被推荐作为双胍类药物疗效不佳时的替代用药或联合用药选择。由于此药有轻微体重增加问题，常用于非肥胖、无生育要求的患者。此类药物属于妊娠C类药物，用药期间需要避孕。目前不建议在青少年PCOS患者中使用吡格列酮。

阿卡波糖是经典的降糖药，通过抑制碳水化合物在肠道内的吸收达到降糖的目的，同时，它还可以降低餐后胰岛素水平，减轻高胰岛素血症，改善IR，并且它是最早被批准用于糖尿病前期治疗的药物。在PCOS患者中，阿卡波糖可以改善胰岛素敏感性，还可以降低LH以及高雄激素水平，促进月经规律及增加排卵率，且疗效与二甲双胍无明显差异。针对PCOS合并糖耐量降低（IGT）的患者，当二甲双胍不能耐受或失效时，可作为备选药物，一般推荐每天150~300 mg，用药期间建议避孕。

肌醇作为第二信使参与胰岛素信号转导，其中的肌醇（MI）转化为D-手性肌醇（DCI）后刺激糖原生成并促进葡萄糖摄取，另外还参与FSH介导的颗粒细胞增殖和成熟，增强颗粒细胞芳香酶合成，减少雄激素产生。荟萃分析显示，补充肌醇可以显著降低空腹胰岛素和HOMA-IR水平，提高雌激素和SHBG水平，睾酮水平也有下降趋势，可推荐用于治疗PCOS伴IR的患者。由于缺乏高质量的证据，最新国际指南认为，肌醇可能改善PCOS患者的代谢异常，但对排卵、多毛或体重的临床益处有限，目前不能推荐肌醇的特定类型、剂量或组合用于患有PCOS的成人和青少年。

中药小檗碱是一种提取于黄连的生物碱，近年被用于治疗各种代谢异常，如糖尿病、高血脂、高血压等。小檗碱主要通过PI3K/AKT、MAPK/ERK、AMPK等信号通路发挥功能，在多个环节改善PCOS的病理状态。一些在PCOS人群中的研究发现，小檗碱可以改善患者的IR和糖脂代谢紊乱，减少雄激素和LH的合成，促进排卵和降低子宫内膜病变风险等，具有较好的应用前景。

五、小结

综上所述，IR在PCOS的病因中扮演重要角色，是PCOS发生的一个重要病理和生理基础。本共识中提出IR的评估，明确IR的诊断标准，规范PCOS合并IR的治疗方法，包括生活方式改善、月经管理、子宫内膜保护等，强调了多学科合作在诊治中的关键作用，为临床实践提供指导。

文章来源：中华预防医学会生育力保护分会生殖内分泌生育保护学组.多囊卵巢综合征合并胰岛素抵抗诊治专家共识[J].生殖医学杂志，2024,33(9):1133-1140.