OP-1250获FDA的快速通道指定用于ER+/HER2-转移性乳腺癌患者

女性乳腺癌是全球发病率第一的癌症，2020年有230万名女性患上乳腺癌，其中有68.5万人死亡。我国女性乳腺癌的发病人数和死亡人数均居全球首位。

乳腺癌根据病理类型的不同，相对应的治疗方案也不同。其中，ER+/HER2-乳腺癌是乳腺癌的常见类型。

内分泌治疗是ER+/HER2-乳腺癌患者的首选疗法，目前唯一的CERAN/SERD药物氟维司群有给药方式不便(肌注)、药物暴露不足(不能达到最大有效暴露量)以及对ESR1突变疗效不佳的缺点，存在依从性不佳的现象，亟需新一代药物。

近日，美国FDA授予新型抗癌药OP-1250快速通道指定，用于治疗ER阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌(mBC)患者。这些患者此前接受一种或多种内分泌疗法(至少一种疗法结合了CDK4/6抑制剂 )后疾病进展。

OP-1250是一款兼具完全雌激素受体拮抗剂(CERAN)和选择性雌激素受体降解剂(SERD)活性的口服小分子药物，能有效且完全地抑制ER(AF1和AF2转录激活域)的活性，阻断ER驱动的转录活性，抑制ER驱动的乳腺癌细胞生长，并诱导ER降解。

为继续评估OP-1250在激素受体(HR)阳性、HER2阴性的MBC中的潜力，该药物的两项临床试验正在进行。

① OP-1250作为单一药物正在1/2期临床试验(NCT04505826)中进行研究;

② 在1b期试验(NCT35266105)中与Ibrance联合治疗复发性、局部晚期或转移性ER阳性、HER2阴性的乳腺癌患者。

1/2期试验指在研究OP-1250的最大耐受剂量，1b期试验旨以确定剂量限制性毒性的发生率、不良事件和严重不良事件的特征和发生率，以及OP-1250和Ibrance的血浆水平。

公布的临床试验数据显示

在24名疗效可评估的患者中，观察到3名患者出现部分缓解和高达100%的靶病灶体积缩小。

在所有剂量中，客观缓解率(ORR)为8%，临床受益率(CBR)为29%。

在推荐的II期剂量范围内，ORR为17%，CBR为46%。

数据截止日期，32%的患者仍在接受治疗，疗效数据仍在不断完善。

开放标签、多中心 1/2 期研究共招募了 68 名被诊断患有复发性、局部晚期或转移性 ER 阳性 HER2 阴性乳腺癌的患者。研究人员分配患者每天一次接受 60 mg 或 120 mg 口服 OP-1250。

共有 69% 的患者接受了 2 种或更多的先前治疗，32% 接受了先前的化疗，96% 先前接受过 CDK4/6 抑制剂治疗，65% 先前接受过氟维司群 (Faslodex) 治疗。在 46 名患者中评估了循环肿瘤 DNA，其中 59% 在基线时具有激活的 ESR1 突变。

该研究的主要终点是确定 OP-1250 单药治疗的最大耐受剂量和推荐的 2 期剂量 (RP2D)。

如果患者的 ECOG 体能状态为 0 或 1，则他们有资格参加该研究。其他纳入标准包括在首次给药前 2 周以上未接受过内分泌治疗，以及之前接受过氟维司群、化疗、抗体治疗、或在首剂 OP-1250 之前 4 周或更短的时间内进行研究性治疗，以及足够的肝肾功能。

基于高口服生物利用度和剂量比例暴露，OP-1250在研究中表现出良好的药代动力学。此外，OP-1250 的整体药代动力学、耐受性和疗效支持选择每天 120 mg 的 RP2D，超过了临床前模型的目标疗效阈值。

无论剂量水平如何，在用 OP-1250 治疗的患者中均未观察到剂量限制性毒性。 15% 或更多患者发生的最常见的治疗相关不良反应 (TRAE) 包括恶心 (42%)、疲劳 (25%) 和呕吐 (15%)。一名患者出现 3 级中性粒细胞减少症并伴随疾病进展。此外，在 120 mg 队列中，3 名患者出现 4 级中性粒细胞减少症，尽管这些事件并不常见，而且是可控和可逆的。在这些患者中，1 名患者在重新开始 60 mg 治疗前中断 1 周剂量后确认有反应，没有进一步发生中性粒细胞减少症。此外，另外 2 名患者在中性粒细胞恢复后停止治疗。

在西班牙巴塞罗那举行的第 34 届 EORTC-NCI-AACR 分子靶点和癌症治疗研讨会上公布。在 2 个剂量组中，该研究报告了 57 名具有可测量病灶和至少 1 次治疗中肿瘤评估的可评估患者中每个 RECIST 标准的 6 次部分缓解 (PR)。在这些回复中，有 4 个已得到确认，2 个需要通过后续扫描进行确认。共有 41% 的患者经历了靶病变减少，并证明了两种剂量的野生型和突变型 ER 均具有抗肿瘤活性。

“我们今天从单药剂量扩展研究中提出的结果进一步验证了我们对 OP-1250 有可能成为 [ER 阳性] 乳腺癌首选内分泌治疗的信念。 OP-1250 具有令人信服的 CERAN/SERD 特征，因为它具有良好的耐受性，可实现高药物暴露，并在野生型和 ESR1 突变肿瘤中显示出令人鼓舞的疗效，”总裁 Sean P. Bohen 医学博士和 Olema Oncology 的首席执行官说。 “我们的使命是改变乳腺癌的治疗格局，并开发有可能改善癌症女性患者预后的疗法。我们相信 OP-1250 的潜力，我们期待在明年年中启动我们的第一个关键的 3 期试验。”

参考资料：

Olema Oncology announces complete ER antagonist OP-1250 continues to demonstrate robust activity in phase 1/2 clinical trial. News release. Olema Oncology. October 26, 2022. Accessed October 28, 2022. http://bit.ly/3TLm3u3