初诊至今四年余，肿瘤评价NED！一例直肠癌伴侧方淋巴结转移病例分享

01 病例介绍

病例摘要

患者：女，41岁

初诊时间：2019-09-02

主诉：便血伴大便习惯改变1个月

既往及家族史：无特殊

当地医院肠镜：进镜4cm可见环形粘膜隆起突向肠腔，占据肠腔3/4，表面不平，质脆易出血，肠镜勉强通过，进镜20cm可见大量粪便，退镜，病理腺癌。

肛门指诊：距肛缘5cm触及近环周质硬肿物下缘，上极未触及，活动度可，退指指套见血迹。

肿瘤标志物（2019-09-03）：CA199至159.9L/ ml 、CA242至64.22IU/ ml。

外院CT：直肠占位伴盆腔内、左侧盆壁和左侧髂血管旁多发肿大淋巴结。

2019-09-04上腹强化 MR ：肝右叶后下段异常信号结节考虑血管瘤、肝顶小囊肿。

2019-09-12本院盆腔强化MR：考虑直肠癌，伴直肠系膜、盆腔内及左侧髂脉区多发淋巴结转移。

诊断：直肠癌，临床分期：cT3dN2M1a，EMVI(-)，MRF(-)，非区域淋巴结（髂外动脉旁）阳性。

第一次MDT讨论

问题：先手术？还是先新辅助放化疗？

讨论过程：

1、一点遗憾：目前没有符合循证医学证据的多中心随机对照研究证实优劣。

2、两方争议：

①日本为代表的TME+LLND

依据：LLN视为区域淋巴结，更强调外科手术作用，对术前放化疗持较为保守态度；2019年《大肠癌处理规约》并没有把局部进展期直肠癌的新辅助放化疗作为常规推荐。

②西方欧美国家为代表的新辅助放化疗+TME

依据：LLN转移应该是一种全身性疾病，意味着远处转移；术前新辅助放化疗可以控制LLN的转移不主张做LLND；西方人体质指数较大，增加手术难度和副损伤风险。

3、三方观点：中国的最佳方案：“新辅助放化疗+TME+选择性LLND”

依据：2019年《中国直肠癌侧方淋巴结转移诊疗专家共识》的21条推荐意见。

MDT决策及治疗情况：

1、治疗顺序的选择

①无急症手术指征（出血、穿孔、梗阻）

②先行术前同步放化疗，不加用靶向或免疫治疗（未测MSI）

2019-09-03行第1次XELOX方案化疗；

2019-09-24行放疗（50.4Gy/28f）+同步口服卡培他滨(1.5g*BID)化疗；

2019-11-26行第2次XELOX方案化疗；

2019-12-18行第3次XELOX方案化疗。

初诊4个月时（完成新辅助放化疗后）复查盆腔强化MR：

初诊4个月时（完成新辅助放化疗后）复查上腹强化MR：

初诊4个月时（完成新辅助放化疗后）复查胸部CT：

初诊4个月时（完成新辅助放化疗后）复查肠镜加肿瘤定位：

第二次MDT讨论

1、新辅助放化疗效果评估：PR

2、新辅助放化疗是否继续：不继续，拟行手术

3、手术方案主要选择：

①TME+双侧LLND

②TME

③TME+选择性左侧LLND（LD3）（√选择此方案）

4、手术方案其它选择：

①腹腔镜手术

②开腹手术（√选择此方案）

③是/否行回肠预防性造瘘（√选择此方案，行回肠预防性造瘘）

手术情况：

病理报告：

术后化疗及造口还纳：

2020-03-19/04-10/05-05/06-02/06-29开始于我院使用XELOX化疗5周期（加术前3次合计8周期），后2次因血小板减低调减药量延长间隔。

期间定期复查未见异常，2020-07-22复查肠镜如下：

2020-07来院行回肠造口还纳手术，顺利。

术后10个月复查：

术后12个月复查：

术后15个月复查：

术后16个月复查：

术后19个月复查：

右肺中叶结节：2021-04为5×2mm不除外转移，2021-08为7×6mm考虑转移可能性大，故行PET-CT鉴别诊断。

PET-CT显示：双肺纹理清晰，右肺上叶前段及中叶可见多发实性结节影，边界尚清，大者位于中叶，大小约0.8x0.6cm，PET显像可见轻度放射性浓聚，SUVmax为1.5。

第三次MDT

问题1：术后19个月（停化疗1年余）右肺多发小结节转移是否考虑手术？

1、肺部肿瘤外科：可能存在影像学无法发现转移灶，术后可能再次出现新发肺转移灶，且手术创伤大，不建议直接手术。

2、患者及家属：担心复发转移风险及手术后生活质量，不愿手术，要求综合治疗。

问题2：是否加用靶向或免疫治疗？ 

①西妥昔单抗

②贝伐珠单抗

③PD-1

患者院外自行基因检测：MSS，TMB-L，KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、HER2、EGFR、NTRK1\2\3未见突变，ZFHX3缺少突变，APC点突变，POLE缺失突变，NBN缺失突变。

问题3：术后19个月（停化疗1年余）右肺多发小结节转移是否调整化疗方案？

①FOLFOXIRI（3药联合效力强，副反应增大，强力转化首选；患者体质稍弱）

②FOLFIRI（较方案①副反应减轻，患者对伊立替康副作用存在畏惧）

③XELOX（术后辅助化疗8周期）（既往有效，副反应较轻可耐受，曾使用8个周期敏感度可能降低）

④mFOLFOX（√副反应一般较轻，敏感性亦可能降低，患者及家属研究后接受此方案）

结合患者和家属意见的第3次MDT决策：

1、征得知情同意后调整化疗方案为mFOLFOX6；

2、先加用西妥昔单抗（RAS/BRAF野生型、MSI-L）,暂不加免疫治疗 ；

当时医院有免费的临床试验mFOLFOX+西妥昔单抗，要求入组条件：肿瘤直径达到1cm；

观察等待期：2021-08-12至2021-10-08，未行化疗等治疗，行强化CT对比：右肺中叶结节（8×6mm）至（9×7mm）。

达到入组临床试验标准后开始晚期一线化疗：

2021-11-25复查CT达到入组标准，于2021-12-02开始入组临床试验mFOLFOX+西妥昔单抗。

因白细胞、血小板减低完成化疗6周期，完成西妥昔单抗治疗10次，后出现低镁血症对症治疗效果欠佳，患者本人不愿继续治疗出组。

疗效评估：2022-03-21复查CT对比2021-11-25 CT：右肺中叶结节直径仍为1.0×0.7cm，病情稳定SD。

2022-03晚期二线化疗尝试1次FOLFIRI无法耐受。

2022-04-19日开始晚期三线化疗：

TAS-102：早晚餐后第1-5天、8-12天用药（第6.7天停药），之后休息16天，每28天一个疗程。

2022-04-19日开始TAS-102化疗，疗效评估为SD，因血小板低停药。

2023-05-16复查：晚期三线停用TAS102后4个月，右肺中叶结节较前增大。

2023-06放疗（PTV/54Gy/3f）：

2023-06放疗后定期复查对比：

2024-01-04复查胸部强化CT：

治疗经过小结

02 病例讨论

问题 1：请根据您的专业谈谈该病例的整个治疗过程，有什么可以优化的地方？对于侧方清扫您持怎样的观点？

天津市人民医院-肛肠外科-宇永军：侧方淋巴结清扫一直是一个备受争议的话题。最初由日本学者提出侧方淋巴结清扫的必要性，而西方欧美学者对此比较抵触，认为一旦发生侧方淋巴结转移，应视为远处转移，所以他们不建议做侧方清扫，而建议做放化疗新辅助来代替侧方清扫。日本学者则认为，只要能够进行侧方清扫，早期即便是在腹膜反折以下也应进行预防性的侧方清扫。所以说两派的观点一直是存在着争议的。而国内对此持有一种中立或者说选择性接收的态度。关于侧方清扫的界定问题，早期我们以0.5厘米作为转移的界定标准，后来提高至0.8厘米，目前普遍接受的是核磁共振成像显示0.7厘米，我们就认为是考虑转移了。

然而，阳性率一直是侧方清扫的一个诟病。很多的中心从中科肿瘤到天津肿瘤再到我们自己的中心，尽管进行了大量侧方清扫手术，但阳性率普遍偏低，文献报道的总体阳性率大约在7%到15%之间，我们做了很多清扫也发现发现实际的阳性率并不高。

但是总的来说，我认为侧方还是非常有意义的。尤其我们这个病人，我们可以看到他从这个手术也好，侧方清扫也好，到后续的这些治疗来说都是非常正确的选择，而且患者最终得到5年的生存获益，这是相当的不容易的。

天津中西医结合医院-胃肠外科一-杨士民：庄教授介绍的病例非常成功，患者自治疗以来已存活近4年9个月。这个病例不仅展示了当前治疗的总体趋势，也反映了目前患者的状况。尽管国家已经实施了大肠筛查，但数据显示，在初次就诊时，有43.8%的患者已经出现了远处转移或腹腔及淋巴结转移。这位患者并非很早期，根据指南应该接受新辅助放化疗，而庄教授也严格遵循了指南进行治疗。

关于侧方淋巴结清扫的问题实际上目前争议也是比较大的。就像宇永军教授所述，日本过去在腹膜反折以下都主张进行侧方淋巴清扫，但鉴于统计数据显示转移率仅为15%左右，且大多数为阴性，目前日本也不再进行预防性清扫，而是采取治疗性清扫。在我们中心，侧方清扫手术做得并不是很多，但是做侧方的时候大部分也是先进行新辅助放化疗。我统计的阳性率相对较低，通常只有2%到3%，这可能与放化疗有很大关系，因为肿瘤可能已经退缩。

关于这个患者的治疗，我有几个问题。首先，新辅助应该做多长时间这个呢？我们中心做的时间稍微长一点，通常进行5到6个周期的新辅助，虽然指南建议通常在两到三个月后进行手术。我认为这个时间可能需要进一步讨论一下，因为延长新辅助时间可能会带来更好的效果，但也存在错过手术时机的风险。另外关于PET-CT的使用，我认为早进行PET-CT检查可能有所帮助，但也不能保证能够，可能结节较小不能发现或无法确诊。此外，患者的后期治疗也用得也非常好，包括基因检测、西妥昔单抗的化疗以及TAS-102的使用。TAS-102是近两年新出的效果比较好的药物，这位患者经过TAS-102治疗后，肿瘤状态达到SD，还是非常幸运的。患者还有一个特殊之处，即经过放化疗后，原发灶为阴性而淋巴结为阳性，这种情况比较少见。此外，我认为射频消融可能也是一个值得考虑的早期治疗手段，可能会带来更好的预后。

总之，这个病例非常成功，遵循了指南标准的治疗方案，并具有一定的创新性。TAS-102为许多结直肠癌患者，无论是转移还是未转移的晚期患者，提供了一个非常好的治疗选择，同时也提高了患者的生活质量。

天津医科大学第二医院-肿瘤科-王丽丽：患者比较年轻，41岁，初诊时为局部晚期直肠癌患者。在天津医科大学肿瘤医院MDT团队的共同努力下，患者接受了同步放化疗，成功降低了肿瘤分期，并随后完成了手术。术后，患者还完成了六个周期的辅助化疗。然而，在术后约19个月，患者出现了肺部结节转移，这些结节在定期监测中明显增大。随后，患者接受了晚期一线治疗，包括西妥昔单抗和mFOLFOX化疗方案，疗效评估为SD。之后，患者采用了TAS-102治疗方案，这个TAS-102药物的使用时间还是挺长的，用药期间病情稳定，但停药四个月后再次复查，肺部肿瘤增大三毫米，评估为病情进展。随后为患者的这个病灶融入了局部放疗，目前病灶基本消失，患者仍在密切随诊治疗阶段。

从这个病例中，我们可以看到，对于晚期肠癌患者，尤其是局部晚期患者，确实需要多学科MDT团队的协作确定何时进行手术、放疗和化疗的介入时机。此外，当肿瘤出现寡进展或寡转移时，局部治疗手段在全身治疗有效的基础上联合使用，可以显著提高患者的生存获益。第三点是关于个性化诊疗的重要性。TAS-102药物在国内上市已有一段时间，无论是在结肠癌还是胃癌中都有应用。与卡培他滨相比，TAS-102在手足综合症、皮疹、骨髓毒性和胃肠道反应方面有显著改善，适合作为比较长期的维持治疗方案。国外一些多中心研究也表明，对于不能耐受三药或两药化疗的高龄患者，TAS-102联合贝伐珠单抗的治疗效果也不错。

从庄教授的病例中，我们看到了外科医生严谨的思维和MDT团队各学科的融会贯通，为患者制定了非常好的指导决策。

03 MDT小结

该病例是一位64岁的晚期结直肠癌患者，在2010年行结肠癌根治术，2021年复发肝转移。当时，经过MDT讨论，患者被诊断为初治潜在可切除，分子分型显示为RAS和BRAF基因野生型。通过西妥昔单抗联合双药化疗的转化治疗，患者达到了显著的疗效。值得称赞的是，该病例在关键治疗节点均有MDT团队的参与。

该病例患者是一位41岁女性，患有直肠癌。手术后，接受了新辅助放化疗并进行了手术，在术后19个月复查发现肺部结节，考虑转移并行PET-CT检查。而后进行mFOLFOX+西妥昔单抗，病情评估SD，因低镁血症、白细胞血小板减低等副反应难以耐受停止，接着使用TAS-102化疗，用药期间疗效良好，停药四个月后右肺中叶结节较前增大，后续进行放疗。令人鼓舞的是，患者初诊至今（2024-06-20）已有4年9个月余，2024-05-14复查NED。这得益于庄教授及MTD 团队制定的治疗计划，为患者制定了非常好的治疗策略，让患者的生存期得以延长。

述评

天津市人民医院 -肿瘤科-阎皓：这个患者初次诊断还是比较晚的，在新辅助治疗以后，能拿到PR的结果，说明情况还是比较好的。但是在辅助治疗完成以后 9 个月出现了一个肺转移病灶，实际上，在这种情况下不好判断它是不是一个真正的寡转移病灶，我们看到 MDT团队也不太确定这是不是只是一个单一病灶。在后续的全身治疗以后，这个病灶仍然是一个孤立性病灶，在给予局部治疗以后，患者目前就达到了NED的状态，也期待后续有更好的消息。

总之，MDT团队的参与给患者的治疗决策带来了一定的帮助，患者生存期的延长得益于庄教授及MDT团队的规范治疗和全程管理。