反复药物相关肝损伤伴自身抗体阳性1例

2013-07-27 北京大学人民医院 王峻瑶 陈宁 王智峰 刘玉兰 中国医学论坛报

  病例简介   81岁男性患者,因“反复肝功能异常2年余”入院治疗。   两年前,患者因双下肢湿疹服用中草药2周后,常规体检发现丙氨酸氨基转移酶(ALT)106 U/L,未重视;后又因湿疹服用另一中成药4天,复查ALT 866 U/L,总胆红素(TBIL) 62.8 μmol/L,直接胆红素(DBIL) 36 μm

  病例简介

  81岁男性患者,因“反复肝功能异常2年余”入院治疗。

  两年前,患者因双下肢湿疹服用中草药2周后,常规体检发现丙氨酸氨基转移酶(ALT)106 U/L,未重视;后又因湿疹服用另一中成药4天,复查ALT 866 U/L,总胆红素(TBIL) 62.8 μmol/L,直接胆红素(DBIL) 36 μmol/L,γ-谷氨酰转肽酶(GGT) 338 U/L,碱性磷酸酶(ALP) 208 U/L,遂入院诊治。

  既往病史

  9年前,患者于体检时发现ALT升高(132~320 U/L),口服保肝药物3个月后恢复正常,此后每年复查均正常。

  10余年前,患者曾患湿疹,服用中药治疗好转,期间无复发。40余年前,患者曾因“关节炎”服用泼尼松,出现龟头水肿,停药后消失。患者否认烟酒史、病毒性肝炎及代谢综合征病史,对磺胺过敏。

  入院后查免疫球蛋白(Ig)G 24.1 g/L、抗核抗体(ANA) 1﹕320、抗线粒体抗体(AMA)-M2(+)、抗平滑肌抗体(SMA)(-)。甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、戊型肝炎病毒(HEV)、巨细胞病毒(CMV)、抗EB病毒(EBV)、细小病毒B19等病毒血清学指标均为阴性。影像学检查未见胆道异常。肝穿刺示重度小叶性肝炎(伴小胆管损伤)。

  考虑诊断为药物性肝损伤(DILI)伴自身免疫现象,予以复方甘草酸苷及注射用还原型谷胱甘肽钠保肝,ALT水平明显下降,但TBIL水平逐渐上升。加用熊去氧胆酸胶囊、丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗,TBIL水平仍持续升高,以DBIL水平升高为主。加用甲泼尼龙(28 mg,qd),各项生化指标明显好转出院。

  患者在院外继续服用复方甘草酸苷、熊去氧胆酸、甲泼尼龙,4个月余后逐渐减停。期间ALT、TBIL、ALP水平正常,GGT水平偏高,ANA 1﹕80。

  现病史

  1年前,患者因后背湿疹再次服用另一方中草药4天,此后出现乏力、尿色加深、巩膜黄染症状。ALT 1109 U/L,GGT 239 U/L,ALP 150 U/L,TBIL 45.9 μmol/L,DBIL 25.2 μmol/L,ANA 1﹕640,AMA-M2(+),IgE水平明显升高,IgG 16.3 g/L,再次入院治疗。肝穿刺病理结果示肝小叶结构紊乱,灶状肝细胞变性、坏死,伴界板炎,小叶内及汇管区多量混合性炎细胞浸润,其中可见灶状浆细胞成分。

  予以复方甘草酸苷、注射用还原型谷胱甘肽钠保肝,熊去氧胆酸胶囊、丁二磺酸腺苷蛋氨酸利胆、调节免疫,ALT水平明显下降,但TBIL水平持续高于正常,加用甲泼尼龙(24 mg,qd),口服后各项生化指标明显好转出院。患者于院外继续服用复方甘草酸苷、熊去氧胆酸、甲泼尼龙,4个月逐渐减停,此后监测ALT、TBIL、ALP基本正常,GGT水平偏高,ANA约为1﹕160。

  5个月前,患者再次因双侧下肢皮肤湿疹服用另一方中草药4天,无明显不适。ALT 229 U/L,GGT 217 U/L,ALP 119 U/L,TBIL 16.8 μmol/L,ANA 1﹕320,AMA-M2(+),再次入院。

  入院后发现患者血小板水平降低,IgG 15.8 g/L,腹部CT示肝硬化可能,肝穿刺病理结果示点状肝细胞坏死及界板炎,局灶纤维组织增生。予以复方甘草酸苷、熊去氧胆酸保肝、利胆、调节免疫后,ALT、GGT水平明显降低,未再加用激素。

  出院后,患者继续服用复方甘草酸苷、熊去氧胆酸。随访5个月时,患者无特殊不适,生化指标均正常,血小板水平偏低,ANA 1﹕320,AMA-M2(+),IgE水平仍高于正常。

  病例分析及点评

  易致肝损伤的中药 患者服用中药后肝功能受损,多次病前均有中药服用史,须考虑DILI可能。

  患者发病前服用多种药物。其中,白鲜皮有清热燥湿、祛风止痒的作用,为治疗湿疹的重要药物,在各组方剂中均有出现。曾有国内文献报告服用含有白鲜皮成分的中成药可致肝损伤;纵观国内与DILI有关的中成药,主要集中在骨科及皮肤科用药,皮肤科用药常涉及白鲜皮、青黛、生地等。此外,患者多份方剂中的首乌、苦参、苍耳子、大黄等,均曾有引发DILI的报告。

  DILI因果关系评价 根据患者第一次发病情况进行DILI因果关系评价(RUCAM)评分:患者在停药15天内发病(1分),停药1个月内ALT从峰值下降≥50%(2分),有年龄≥55周岁的危险因素(1分),除外病毒性肝炎、胆道梗阻、饮酒、血流动力学异常、感染等肝损伤因素(2分),所用药物有肝损伤报告(1分)。总分为7分,提示肝损伤与药物很可能相关。

  患者的第二次发病,因停药8天内ALT从峰值下降≥50%(3分),且出现再用药反应[再用药后ALT升高2倍正常值上限(ULN)](2分)。总分为10分,提示肝损伤与药物极有可能相关。

  第三次肝损伤时,停药1个月内ALT从峰值下降≥50%(2分),其余情况同第二次发病,总分为9分,提示与药物极有可能相关,故DILI不能除外。

  中药致肝损伤比例 据报告,中药所致DILI约占国内全部DILI构成比的21.5%,为首要原因。

  患者平均发病年龄为(48±14.7)岁,男女比例约为1:1.17。

  肝损伤类型以肝细胞型为主,即为ALT≥3倍ULN,且(ALT/ULN)/(ALP/ULN)≥5,占73.9%;胆汁淤积型占20.0%,即ALP≥2倍ULN,且(ALT/ULN)/(ALP/ULN)≤2;其余6.1%为混合型。

  DILI发病机制 主要有两种。其一为直接毒性,由药物的某种成分或代谢产物所致,有较明确的可预测性,潜伏期较短,可复制动物模型,临床表现可同时伴有肾损害,程度与用药剂量正相关。

  其二为特异质反应,为药物代谢异常或药物介导的免疫损伤,是大多数DILI的形式,个体差异较大,不可预测,潜伏期不固定,无法准确复制动物模型,临床表现可有过敏或自身免疫现象,肝损伤程度与用药剂量不甚相关;但其特点是再次用药可迅速出现。另有报告认为,某些患者在不知情时长期用药可有耐受,肝损伤程度反而减轻。

  DIAIH与AIH 有用药史的肝损伤伴自身抗体阳性,一方面可能本质是DILI伴自身免疫现象,有学者称为药物诱导的自身免疫性肝炎(DIAIH);停用肝损伤药物或短期应用糖皮质激素易缓解,少有复发,基本不会进展为肝硬化,预后较好。

  另一方面,可能本质为自身免疫性肝病,尤其是以转氨酶升高为特点的自身免疫性肝炎(AIH),因某种药物使得潜伏的临床表现显露;糖皮质激素有效,但停药复发率达65%,约有20%进展为肝硬化,故需要维持免疫抑制剂治疗。

  DIAIH与AIH在患者发病年龄、性别、肝脏生化表现、自身抗体种类及阳性率、病理特征方面均相似,但治疗策略及预后有差异,须加以鉴别。

  DIAIH与AIH的区分 二者不易区分,目前公认的鉴别方法为激素治疗效果。无论何者,首先停用可疑肝损伤药物;若生化持续异常须加用激素至肝功能正常。在应用激素达到完全生化缓解后应及时停药,监测肝功能,有复发迹象则证明AIH可能性极大,应长期维持激素或联合免疫抑制剂治疗。观察复发的时限尚无明确标准。研究发现,少部分DILI患者病情缓解平均5.8年后,出现复发迹象伴自身抗体阳性,成为真正的AIH。对于用药后肝损伤患者,在病情缓解后仍须长期密切监视肝功能。此外,多数药物介导的自身免疫现象出现ANA及SMA(阳性),均指向AIH。

  本例分析 患者同时有AMA-M2(+),GGT水平显著升高,要考虑AIH与原发性胆汁性肝硬化(PBC)重叠综合征可能。ANA>1﹕80,IgG≥1.1倍ULN,肝组织学有界面炎、汇管区淋巴浆细胞浸润,AIH简化诊断积分系统评分为7分,AIH确诊;GGT>5倍ULN,AMA-M2(+),组织学提示小胆管损伤,亦符合AIH-PBC重叠综合征诊断标准。然而,后续两次发病,IgG及ALP水平正常,无法支持AIH或PBC诊断。

  既往患者每于停用激素后服用中药,再发肝损伤,因素混杂,难以明确诊断。目前患者仅服用复方甘草酸苷及熊去氧胆酸胶囊保肝、利胆、调节免疫,未应用糖皮质激素,生化指标可维持缓解;但ANA持续高滴度,不能除外以AIH形式复发可能。嘱患者禁用相关中药,监测肝功能变化趋势以鉴别病因、制定治疗方案。    

作者:北京大学人民医院 王峻瑶 陈宁 王智峰 刘玉兰



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