壮骨关节丸因肝损伤两次被通报 仍未退市

酮康唑口服制剂被撤销药品批准文号

日前，国家食品药品监督管理总局(以下简称“食药监总局”)发布通知称，用于治疗真菌感染的药品酮康唑口服制剂因存在严重肝毒性不良反应，使用风险大于效益，即日起停止酮康唑口服制剂在我国的生产、销售和使用，撤销药品批准文号。

早在2011年8月，国家药品不良反应监测中心发布的药品不良反应信息通报就提醒警惕酮康唑口服制剂的严重肝毒性。该中心病例报告数据库中有关酮康唑口服制剂的严重不良反应/事件病例报告中，涉及肝毒性的不良反应表现为92例次，占严重病例的58.60%，主要不良反应表现为肝功能异常、肝损伤、肝炎、肝中毒等。

《中国经营报》记者发现，事实上，第一例被通报肝损伤的是中成药壮骨关节丸。2001年国家药品不良反应监测中心第一期药品不良反应信息通报表示，壮骨关节丸可能引起肝损害。2008年10月该药品再次登上药品不良反应信息通报，通报直言“壮骨关节丸引起的肝损害问题依然突出”。药品不良反应监测中心再次收集了47例壮骨关节丸肝损害报告，少数病例存在超剂量、长期服用的情况，大部分患者日用药剂量符合说明书的规定。

这也是迄今为止唯一一种被通报过两次用药风险的中成药，但即使如此，壮骨关节丸仍未退市。

酮康唑危害多年

本报记者了解到，酮康唑是老一代抗真菌药物，由于其口服制剂所引起的药物性肝损害发生率明显高于其他抗真菌药物，在广州的大医院已经淘汰十多年。去年香港卫生署也因同样原因禁止酮康唑口服制剂在香港销售。

早在2011年8月，国家药品不良反应监测中心发布的第40期《药品不良反应信息通报》就提醒警惕酮康唑口服制剂的严重肝毒性。

酮康唑口服制剂是咪唑类抗真菌药，在我国上市的有片剂和胶囊剂，规格为200毫克，商品名为“里素劳”。主要用于念珠菌病、皮炎芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、着色真菌病等系统性感染的治疗。

根据《药品不良反应信息通报》显示：2004年1月1日至2011年7月12日，共有1621例酮康唑口服制剂病例报告。涉及不良反应表现为2314例次，不良反应/事件主要为胃肠系统损害、皮肤及其附件损害、中枢及外周神经系统损害、肝胆系统损害、全身性损害等；其中严重病例116例，占所有报告7.16%，其中死亡病例2例，严重病例涉及不良反应表现为157例次，其中有肝中毒体征或症状的有92例次，占所有严重病例的58.60%，主要不良反应表现肝功能异常、肝损伤、肝炎、肝中毒等。

鉴于酮康唑口服制剂存在严重的肝毒性，通报建议医护人员和患者只有当其他抗真菌药物治疗无效，且使用的效益大于风险时，才考虑使用本品。同时，患者在治疗前应先进行肝功能检查，且在治疗期间定期检查，监测可能由肝毒性引发的体征和症状，以减少严重不良反应的发生。

此外，患者须严格按照说明书规定的用法用量服药，不得超剂量使用。如出现尿黄、黄疸、食欲减退、倦怠乏力、肝区疼痛、恶心等症状，要立即停药，并及时就医。

但直到6月30日，食药监总局才发布通知表示，由于酮康唑口服制剂存在严重肝毒性不良反应，即日起停止生产销售使用。

公开资料显示，药物性肝损伤(DILI)已成为过去50年药物因安全性问题撤市的最常见原因。药物性肝损伤是指在药物使用过程中，因药物本身或及其代谢产物，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤。

据业内专家介绍，由于多数药物导致严重药物性肝损伤的发生频率较低，而且上市前近千位受试者的标准药物研发数据库中可能不会出现任何案例，所以DILI往往在上市后的大规模使用中才会暴露出来，这无疑会对新药使用带来致命打击。在新药申请中，只有最明显的具有肝毒性的物质可以在1000~3000人的研究中观察到严重药物性肝损伤，多数因肝毒性撤市的药物导致死亡或肝移植的频率常小于1/10000，所以即使几***参与的临床研究，也很难发现1例这样的事件。

在过去的50年间，异丙肼、替尼酸、本恶洛芬、溴芬酸、曲格列酮、尼法唑酮等均因药物性肝损伤撤市。美国食品药品管理局(FDA)1975~2007年撤市的77种药物中，以肝损害药物为最多，达11种，占比14%。

北京大学人民医院副院长、北京大学肝病研究所所长、中华医学会肝病学分会主任委员魏来教授曾公开表示，2013年研究表明：我国导致药物性肝损伤的药物居首位的是抗结核药，占比为31%，第2位是补充和替代药物及中草药，占比为19%，第3位是抗生素，占比为10%。

中华医学会消化病分会肝胆协作组副组长、安徽医科大学第一附属医院消化科许建明教授开展的急性DILI全国多中心回顾性病例调查(13个地区、1541例)、急性重症DILI病例全国多中心调查(16个地区、340例)显示，我国药物性肝病住院诊治数有升高趋势，急性重症DILI死亡数和恶化出院数比例大，缺乏有效治疗措施。中药制剂是导致我国急性DI LI及其致死的主要种类之一，需要特别关注，努力寻找临床研究的突破点（中草药：疗效下的肝损害调查 ）。

中成药壮骨关节丸两次通报，仍未退市

事实上，第一例被通报肝损伤的是中成药壮骨关节丸。

2001年11月，国家药品不良反应监测中心第一期药品不良反应信息通报表示：近年来，国家药品不良反应监测中心收集到的病例报告和文献报道中，关于使用壮骨关节丸引起的可疑药品不良反应病例报道主要为肝损害、高血压和过敏性疾病等，其中肝损害110例，高血压38例。壮骨关节丸引起的肝损害主要为胆汁瘀积型肝炎。现有资料提示壮骨关节丸可能引起肝损害。建议壮骨关节丸应在医师指导下严格按照适应症使用，避免大剂量、长疗程服用。服用本品者，尤其老年患者或有肝炎病史患者在治疗期间应注意肝功能监测。

2008年10月，国家药品不良反应监测中心发布第16期《药品不良反应信息通报》，本期通报为壮骨关节丸安全性问题专刊。2001年，国家药品不良反应监测中心曾通报壮骨关节丸引起肝损害等不良反应的情况。此后，我中心一直高度关注该品种的安全性问题，尤其是与用药相关的肝损害。

壮骨关节丸是治疗退行性骨关节病常用中药口服复方制剂。2005年版《中国药典》处方为：狗脊、淫羊藿、独活、骨碎补、续断、补骨脂、桑寄生、鸡血藤、熟地黄、木香、乳香、没药；功能与主治：补益肝肾，养血活血，舒筋活络，理气止痛。用于肝肾不足、血瘀气滞、脉络痹阻所致的骨性关节炎、腰肌劳损，症见关节肿胀、疼痛、麻木、活动受限。

2001年11月19日，国家药品不良反应监测中心首次通报了壮骨关节丸引起肝损害等不良反应情况，通报发布后，国家中心仍陆续收到与壮骨关节丸相关的病例报告，其肝损害问题依然存在。

国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，与壮骨关节丸相关的病例报告整体呈现两个特点：一、是近年来壮骨关节丸涉及的病例报告数量呈增长趋势，二、是不良反应表现以肝损害为主。2001年11 月~2008 年5 月27 日，该中心病例报告数据库共收到相关病例报告158例，不良反应表现主要为皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胃痛、血压升高、肝功能异常。其中表现为肝损害的有47例，约占全部病例报告的30%。

病例报告数据库数据分析提示：壮骨关节丸与肝损害的关联性较为明确，但发生机制尚待进一步研究。故建议临床医师在用药过程中密切监测肝功能，肝功能异常或特异体质者慎用；建议患者严格遵医嘱用药，避免大剂量、长期连续用药；一旦出现纳差、尿黄、皮肤黄染等症状应及时停药就医。

《通报》提醒临床医师在选择用药时，应进行充分的效益、风险分析，并在用药过程中密切关注其严重不良反应；提醒相关生产企业应对壮骨关节丸引起肝损害的发生机制进行深入研究，及时采取有效措施，最大限度减少同类药品不良反应的重复发生，保障公众的用药安全。

值得注意的是，同在2008年10月，国家药品不良反应监测中心发布关于痔血胶囊的通报。通报称，中心陆续收到痔血胶囊涉及的药品不良反应报告，到2008年9也25日，已达35例。其中，21例不良反应描述为肝功能异常、胆汁淤积型肝炎、药物性肝炎。

此后，食药监总局表示，在收到国家药品不良反应监测中心发布的痔血胶囊可能引起肝损害的信息通报后，该局已要求四川省食品药品监管局监督相关企业暂停该药品的生产、销售，并召回相关产品，目前正密切关注该药品的召回情况。痔血胶囊的生产厂商立即了停止该药的生产、销售和使用，并全面召回此药。

三种因严重肝毒性不良反应问题被通报，只通报一次的两种药品都被下架，为何唯一一种被通报过两次的壮骨关节丸还能上市销售？

据了解，目前，食药监总局对那些存在严重肝毒性不良反应的药品组织进行了再评价，再评价的结论分别是什么？对壮骨关节丸采取过那些监管措施？本报记者为此致函国家食药监总局寻求采访，但截至发稿前，该局未对此做出回应。