【APASL2024速递】不确定期研究汇总：不确定期慢乙肝患者易发生分期转变，疾病进展风险高

编者按

第33届亚太肝脏研究协会年会（APASL2024）将于2024年3月27日 - 31日在日本京都召开。本次大会摘要上发表了多篇不确定期慢乙肝患者的研究，肝霖君与您一起分享相关的重要内容。

一、不确定患者易发生分期转变

胡鹏教授团队的一项前瞻性-回顾性队列研究¹，纳入201例非活动期（IC）及99例非活动期对应的灰区（GZIC）患者，其中18.9%的IC患者、46.4%的GZIC患者转为免疫活动期（IA）或相关灰区（GZIA）；GZIC患者转为IA或GZIA的累积事件发生率显著高于IC期患者（P < 0.0001）。

吴超教授团队的一项多中心、回顾性队列研究²，纳入144例连续的HBeAg阴性、ALT正常的不确定期慢乙肝患者，中位随访21.0个月，转为免疫活动期、非活动期和仍为不确定期的患者比例分别为21.3%、26.3%和52.4%。HBV DNA ≥ 2×10⁴ IU/ml（HR 2.074, P = 0.001）和HBsAg ≥ 1000 IU/ml（HR 1.626, P = 0.031）是转为活动期的显著预测因子。

此外，另一项研究³纳入42837例未经治疗的非肝硬化慢乙肝患者，中位随访11.5个月，在22166例（51.74%）不确定期患者中，69%仍处于不确定期，另有31%的患者发生分期转变。

二、不确定期患者的疾病进展风险较高

在本次APASL大会摘要中，有多项研究证实，无论是HBeAg阳性还是HBeAg阴性不确定期慢乙肝患者，均存在较高的疾病进展风险。

O-0168¹

胡鹏教授团队

在201例非活动期（IC）及99例非活动期对应不确定期患者（GZIC）中：

• 接受抗病毒治疗的患者比例：GZIC患者 vs. IC患者为77.3% vs. 22.7%（P < 0.0001）。

• 进展为终末期肝病的患者比例：GZIC患者 vs. IC患者为77.78% vs. 22.22%（P = 0.0018）。

O-0128²

吴超教授团队

在144例连续HBeAg阴性、ALT正常的不确定期慢乙肝患者中：

• 转为活动期的不确定期患者中有25.0%和11.4%进展为显著肝纤维化和肝硬化，仍处于不确定期的患者只有0.8%进展为显著肝纤维化。

• 与持续处于不确定期期的患者相比，转为活动期的不确定期患者更易发生显著肝纤维化（HR 32.093, P = 0.001）。

O-0182⁴

郑琦、曾达武教授团队

在1101例ALT正常的不确定期慢乙肝患者中：

• 有79.3%出现显著肝组织学改变（SLHC），ALT的最佳cut-off值为男性27 U/L和女性24 U/L。

O-0171⁵

Vicki Wing-Ki Hui教授团队

在3107例未经治疗的非肝硬化HBeAg阳性不确定期患者中：

• 与HBV DNA低水平组（< 2×10⁴ IU/mL, ALT升高）相比，HBV DNA高水平组（2×10⁴ - 1×10⁶ IU/mL, ALT正常）的10年累积肝癌发病率（6.7% vs. 4.2%; P < 0.001）及肝硬化并发症发病率（13.2% vs. 8.8%; P < 0.001）均显著更高。

O-0130⁶

吴超、李婕、黄睿教授团队

在719例未经治疗的HBeAg阳性、 ALT正常的慢乙肝患者中：

• HBeAg阳性不确定期的APRI（P < 0.001）、FIB-4（P < 0.001）和肝脏硬度值（P = 0.011）均显著高于免疫耐受期患者。

• 与免疫耐受期相比，不确定期患者的显著肝纤维化（27.1% vs. 11.3%, P < 0.001）及肝硬化（14.3% vs. 3.2%, P < 0.001）比例显著更高。

• 在多因素logistic回归中，不确定期与显著肝纤维化的高风险相关（OR 2.138, 95% CI 1.253, 3.649, P = 0.005），尤其是在年龄 ≥ 30岁的患者中。

此外，徐光华教授团队的一项研究⁷表明，在HBeAg阳性、ALT正常的不确定期乙肝患者中，HBV DNA、ALT和LSM是其发生严重肝组织炎症的独立预测因素，上述指标每增加1个单位，肝组织炎症的概率分别增加2.568倍、9.2%和75.3%；这3项指标联合诊断该类不确定期乙肝患者发生晚期肝组织炎症的准确率最高（AUC = 0.87）。此外，乙肝家族史和LSM是其发生严重肝纤维化的独立危险因素，有乙肝家族史的患者发生严重肝纤维化的风险是无乙肝家族史的8.135倍。LSM每增加1个单位，晚期纤维化风险增加48.5%。LSM的临界值为8.05 kpa。

肝霖君有话说

上述研究表明，不确定期患者易发生分期转变，存在较高的疾病进展风险，该结论与既往的研究一致。2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》指出，不确定期患者疾病进展风险较高，因此建议抗病毒治疗。由耿嘉蔚教授团队牵头的“启航”项目的前期试验性研究数据表明，HBeAg阴性不确定期患者接受基于PEG IFNα-2b治疗的效果良好。也有研究表明不确定期患者积极接受抗病毒治疗后远期获益明显，其肝硬化或肝癌发生风险均显著低于未接受抗病毒治疗的患者。我们也期待更多的多中心前瞻性研究来验证不确定期患者接受抗病毒治疗在提高临床治愈率及降低肝癌风险方面的获益，以期造福更多慢乙肝患者。

参考文献：  

[1] Xue Y, Wang G, Liu X, et al. Higher risk of disease progression in the grey zone relative to inactive Chronic hepatitis B. APASL2024, Abstract(O-0168).

[2] Zhang S, Wang J, Zhang Z, et al. Clinical outcomes of HBeAg-negative CHB patients in indeterminate phase with normal ALT. APASL2024, Abstract(O-0128).

[3] Hui VWK, Wong GLH, Tse YK, et al. Prolonged indeterminate phase in untreated chronic hepatitis B infected patients . APASL2024, Abstract(O-0172).

[4] Zeng DW, Kang NL, Wu LY, et al. Optimal ALT cut-off values in the grey zone of HBV infect. APASL2024, Abstract(O-0182).

[5] Hui VWK, Wong GL, Tse YK, Elevated Risk of in clinical outcomes Untreated HBeAg-Positive CHB Patients in Indeterminate Phase. APASL2024, Abstract(O-0171).

[6] Li Y, Zhang S, Pan Y, et al. HBeAg-positive CHB patients in indeterminate phase associated with high risk of significant fibrosis. APASL2024, Abstract(O-0130).

[7] Xin J, Dong B, Zhou L, et al. Risk factors for liver inflammation or fibrosis in HBeAg-positive indeterminate phase CHB Patients. APASL2024, Abstract(P-0099).