Blood：LSD1抑制剂通过重校正PU.1和C/EBPα依赖的增强子发挥其抗白血病效应

2018-02-18 MedSci MedSci原创

LSD1抑制剂急性髓系白血病分化阻滞

表观遗传调控在急性髓系白血病（AML）中常出现突变和异常表达。抑制染色体修饰酶——如组蛋白去甲基化酶赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）和组蛋白甲基化转移酶DOT1L——的靶向治疗，开发为用于治疗难治性疾病的新型疗法。这些靶向制剂的共同特点是可诱导髓系分化，提示在髓系基因程序性表达过程中可以应用多种途径来缓解AML中一致看到的分化阻滞。研究人员利用两种独特而有效的分化诱导性靶向表观遗传疗法（LSD

表观遗传调控在急性髓系白血病（AML）中常出现突变和异常表达。抑制染色体修饰酶——如组蛋白去甲基化酶赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）和组蛋白甲基化转移酶DOT1L——的靶向治疗，开发为用于治疗难治性疾病的新型疗法。这些靶向制剂的共同特点是可诱导髓系分化，提示在髓系基因程序性表达过程中可以应用多种途径来缓解AML中一致看到的分化阻滞。

研究人员利用两种独特而有效的分化诱导性靶向表观遗传疗法（LSD1抑制剂GSK-LSD1和DOT1L抑制剂EPZ4777），治疗MLL-AF9诱导的小鼠白血病和mll重组患者的移植瘤模型，并在该过程中进行比较性的染色体动力学评估。有趣的是，GSK-LSD1治疗可提高染色质总体亲和性，而EPZ777治疗会降低染色质总体亲和性。研究人员在LSD1抑制剂诱导的动力学位点捕获PU.1和C/EBPα模体特征，并通过ChIP-序列发现了共结合这些位点的髓系转录因子。最后，研究人员证实MLL-AF9细胞的PU.1表达减少或敲除其C/EBPα基因，可导致白血病细胞对LSD1治疗产生抗性。

总而言之，上述发现表明，LSD1药理抑制，代表了一种可克服AML分化阻滞以获得治疗效应的独特途径。

原始出处：

Monica Cusan，et al. LSD1 inhibition exerts its anti-leukemic effect by recommissioning PU.1- and C/EBPα-dependent enhancers in AML. Blood  2018  ：blood-2017-09-807024；  doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2017-09-807024

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  1. 2018-12-01 tulenzi

    #增强子#

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  2. 2018-04-16 jklm09

    #抑制剂#

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  3. 2018-02-20 chunjianf

    学习了.谢谢分享

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  4. 2018-02-20 ms1692810954239974

    #LSD1#

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  5. 2018-02-20 aliceclz

    #LSD1抑制剂#

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