Psychological Medicine：与炎症和精神分裂症相关的大脑形态时间变化的全基因孟德尔随机化研究

精神分裂症 （SCZ） 是一种复杂的疾病，其特征是遗传结构包括多基因性和多效性。在过去的几十年里，更多的研究着眼于精神分裂症的炎症/免疫假说。基于突触可塑性假说，炎症可能有助于精神分裂症的潜在病理生理学。然而，确定导致精神分裂症的特定炎症因子仍然是一个复杂的挑战，主要是由于药物和代谢状态。多条证据表明，精神分裂症表型变异的基因组之间存在广泛的遗传关联。

这篇文章收集了精神分裂症、细胞因子和大脑纵向变化的最新全基因组关联分析（GWAS）汇总数据：Trubetskoy等人进行的精神分裂症GWAS的汇总统计数据作为暴露，其中包括76755例病例和243649例欧洲血统的对照；对于炎症结局，使用了 8293 名欧洲血统健康志愿者外周血中 41 种细胞因子/趋化因子的 GWAS 汇总统计数据。对于CRP，选择的是427367名欧洲血统的参与者的数据。

作者利用了全基因孟德尔随机化（OMR）模型，该模型考虑了性状GWAS中包含的所有基因组SNP，而不是传统的孟德尔随机化（MR）方法。进行了两轮MR来研究精神分裂症的炎症触发因素以及由此产生的大脑纵向变化。

从结果来看，这篇文章确定了 7 个与精神分裂症发病相关的炎症标志物，这些标志物均通过了 Bonferroni 校正以进行多次比较（bNGF、GROA（CXCL1）、IL-8、M-CSF、MCP-3 （CCL7）、TNF-β、CRP）。

表 1.使用 OMR 对 SCZ ⇒炎症进行 MR 分析中六种细胞因子/趋化因子和 CRP 的因果估计

图2.在精神分裂症⇒炎症的 MR 分析中产生显着 p 值的 7 种炎症标志物的因果估计值和相应的 95% 置信区间。

此外，CRP被发现显着影响大脑形态变化的线性速率，主要在大脑和小脑的白质中。

随后作者使用MRMix进行的分析证实了前面对所有三个标志物的主要发现，还通过“多种精神病经历”结果辨别了CRP的因果关系。

图3.示意图说明了显著的 SCZ 触发炎症标志物 CRP 对不同大脑区域内线性形态变化的因果关系

总的来说，这篇文章通过全基因MR方法揭示了精神分裂症的免疫病理学，证明了普遍的低水平神经炎症可能在精神分裂症中起关键作用，可能导致大脑形态的显着纵向变化。