世界首例三亲婴儿！两个妈妈一个爸爸

近日，Nature在线发表了世界首例“三亲婴儿”的文章：Mitochondrial replacement in human oocytes carrying pathogenic mitochondrial DNA mutations，研究人员使用受捐的健康线粒体替换人类卵子中携带致病突变的线粒体。

今年4月，美国纽约，在华裔科学家张进领导的团队帮助下，一位中东母亲诞下了世界上首位“三亲婴儿”。这个打破自然界规律的男婴直到5个月后，9月27日，才被公众知道他的存在。

一、什么是“三亲婴儿”？

什么是“三亲婴儿”？我们知道，正常受孕婴儿的遗传物质一半来自母亲，一半来自父亲，但这是针对细胞核基因而言的。事实上，我们人体的细胞中的遗传物质不知是在细胞核中，细胞质中的线粒体也含有少量遗传物质，线粒体DNA（即mtDNA）。Nature报道的该例男婴身上携带有三人的遗传物质，除了这对中东夫妇，还有来自一位健康女性捐赠者的线粒体DNA。也就是说，在基因层面，新生儿有两位母亲（一个提供核基因一个提供线粒体基因），一位父亲（核基因），因而称之为“三亲婴儿”。

二、为什么会有“三亲婴儿”？

我们知道，单基因遗传性疾病有6000种以上，其中大多数基因是核基因，但少数线粒体基因突变可引起疾病。线粒体DNA突变服从母系遗传规律，因为受精过程中精子几乎不含有细胞质，受精卵的细胞质也几乎全部来自母亲的卵子。线粒体DNA突变会母系遗传，可能导致严重的、甚至致命综合征相关，而且只要母亲携带该突变，遗传给患儿的几率就极大。

线粒体病是儿童期常见的遗传代谢病之一，发病率至少为1/5000。由于线粒体分布广泛，多器官受累是本病临床特点，常常累及脑、骨骼肌、眼、耳、消化、内分泌、心血管、肾脏及血液系统等。线粒体是“能量加工厂”，为人体提供90%以上的ATP，能量需求大的组织如脑、骨骼肌、肝脏、心肌和视网膜等线粒体分布多，反之，则线粒体分布少，造成了线粒体组织分布的异质性。线粒体病的遗传方式复杂，涉及到线粒体基因(mtDNA)的母系遗传和核基因(nDNA)的孟德尔遗传，遗传异质性强，给基因诊断带来很大困难。

既然线粒体基因突变会导致严重的线粒体遗传病，那么科学家们自然就会想到，能不能在保证绝大部分的遗传物质来自父母的情况下，用另一个母亲的细胞质来体外培育受精卵呢？

广州妇女儿童医疗中心遗传与内分泌科诊断有不少线粒体脑肌病患儿，其中部分患儿证实为线粒体基因突变引起，比如部分MELAS病和 Leigh 综合征。其实，早在2015年，笔者就曾和我中心的遗传与内分泌科主任刘丽教授讨论过，是否可以考虑使用健康供体母亲的线粒体来帮助携带患病基因的母亲生育健康婴儿，当时提出的是“细胞核移植技术”，本质上和“线粒体移植”或“三亲试管授精新技术”是一样的。但由于伦理及技术上问题，没有进行深入的研究，没想到首例“三亲婴儿”这么快就已经诞生。

值得一提是，线粒体脑肌病并非都是线粒体基因突变引起的，相反，绝大多数的线粒体脑肌病突变是由于核基因突变引起，仅20%左右是由于线粒体基因突变所致。这一点很多人可能不一定理解，这是因为线粒体虽然含有mtDNA，但线粒体并不是一个独立细胞结构，线粒体的很多功能受细胞核的控制。比如线粒体作为 “能量工厂”所需要许多酶是由核基因合成和调节的。

三、如何实现“三亲婴儿”技术？

“三亲婴儿”听上去很高大上，但事实上原理非常简单，即将原父母的DNA和捐献母亲的线粒体进行融合。主要包括以下三步骤：

（1）取出原母亲和捐赠母亲的卵子来接受原父亲精子的分别受精，制造出含不同卵子的2个受精卵；

（2）取出2个受精卵中带有遗传信息的细胞核，但是保留原母亲受精卵中的细胞核；

（3）将原母亲受精卵中的细胞核移植到捐赠母亲不含细胞核的受精卵中，最终移植到母体子宫内。

除了上述的技术路线外，在英国纽卡斯尔市（Newcastle）的专家们还提出了一种“纺锤体”（spindle，主轴移植）移植的方法，即先直接将愿母亲的带有大量DNA的细胞核移植到捐赠者的卵子里，然后再进行受精（即用捐赠者卵子的健康线粒体替换母亲的有缺陷线粒体后再实施人工授精）。美国报道的首例“三亲婴儿”，他们采用的是一项名为母体纺锤体移植的技术：将携病母亲的卵子中的DNA和纺锤体移植到仅携带健康mtDNA的供卵（其细胞核DNA已被移除）中，之后再使该卵子受精并培育至囊胚或移植阶段。

不过目前暂不清楚2种方法孰优孰劣。不过无论采用哪种方式，不可避免的是，新生儿将拥有自己父亲、母亲的基因，同时携带卵子捐献者的少部分基因。也就是说，在基因层面，新生儿有两位母亲，一位父亲。

四、“三亲婴儿”的优势和争议如何？

线粒体病是儿童期常见的遗传代谢病之一，发病率至少为1/5000。在英国每200名婴儿中就有一人患有线粒体疾病，每6500个婴儿中就会出现1例严重的线粒体缺陷。在英国每200名婴儿中就有一人患有线粒体疾病，每6500个婴儿中就会出现1例严重的线粒体缺陷。从理论上说，该技术是可以治愈mtDNA突变所致的线粒体病，线粒体替代过程将能为后代消除线粒体疾病的风险，因为线粒体信息经母婴遗传。但也正是因为如此，批评者认为线粒体替代是不可逆转及可遗传的。

“虽说婴儿跟三个人有基因联系，但他们的DNA只有0.1%来自卵子捐赠者，而其余99.9%则来自他们的父母。”英国纳菲尔德生物伦理学理事会（Nuffield Council on Bioethics）的主管休•惠特尔说。“据我所知，线粒体基因替代并不会制造婴儿与捐赠者之间独特的、可确认的基因联系。这种DNA修改并不会影响决定婴儿相貌的DNA基本功能，婴儿相貌特征主要来自其父母的DNA。”

英国纽卡斯尔大学神经学教授道格•特恩布尔直接参与了线粒体研究，他表示：“线粒体基因只会帮助制造线粒体。它们绝对不会影响到其他人体特征。此理论在30年前就为业内所认同。线粒体替代技术不可能改变人体特征，因为这是违法的。”

纳菲尔德生物伦理学理事会进行了对该技术的伦理研究。惠特尔说，认为这些胚胎有“第二个母亲”的说法没有科学依据，此外，也没有社会依据。其伦理研究报告发现，“线粒体遗传并不会影响个人特征。为繁殖而进行的卵子捐赠使得捐赠者成为社会和生物学意义上的‘母亲’，但不适用于线粒体捐赠的情况。”

反对者持有不同的观点，英国生殖伦理评论家约瑟芬•昆塔瓦莱称：“三亲试管授精新技术‘本质上是不道德的’，这样做并非治愈现有的人类疾病，而是消除有缺陷的胚胎、创造一个新的胚胎，并将所作的改动遗传给后代。这是在玩积木游戏，在重组人类生命。我们不能称此为‘治愈’。”

尽管如此，临床看过太多线粒体脑肌病悲惨预后，给家庭、社会和医疗资源造成极大负担，看到患儿母亲绝望和无助的双眼，以及渴望生育健康后代的迫切希望，仅从这一点来说该技术还是值得进一步研究和探讨的。

参考文献

1.方方，刘志梅.儿童线粒体病诊断面临的挑战和发展[J].中华儿科杂志，2015,53（10）：723-725

2.生物探索：BBC：英国支持“三亲婴儿”但只认一爸一妈（2014/12/1）

3.Don P. Wolf, Shoukhrat Mitalipov. Mitochondrial replacement therapies can circumvent mtDNA based disease transmission. Cell Metab. 2014 Jul 1; 20(1): 6–8.

4.Nature: Mitochondrial replacement in human oocytes carrying pathogenic mitochondrial DNA mutations