罕见肺癌亚型的中国研究的临床意义和价值

2018-11-30 佚名 肿瘤资讯

欧洲肿瘤内科学会亚洲年会 (ESMO Asia 2018) 在新加坡盛大召开。本次大会上,肺癌领域多项重磅研究报道,其中,来自中山大学附属肿瘤医院的张力教授口头报道了ALESIA研究主要结果: 阿来替尼vs 克唑替尼用于亚裔初治ALK+晚期NSCLC,这一研究作为本次的LBA重磅发布。大会现场,来自新加坡国立大学医院的Ross Soo教授对ALESIA研究进行现场点评。

欧洲肿瘤内科学会亚洲年会 (ESMO Asia 2018) 在新加坡盛大召开。本次大会上,肺癌领域多项重磅研究报道,其中,来自中山大学附属肿瘤医院的张力教授口头报道了ALESIA研究主要结果: 阿来替尼vs 克唑替尼用于亚裔初治ALK+晚期NSCLC,这一研究作为本次的LBA重磅发布。大会现场,来自新加坡国立大学医院的Ross Soo教授对ALESIA研究进行现场点评。

LBA2 III期随机开放ALESIA研究主要结果: 阿来替尼vs克唑替尼用于亚裔初治ALK+晚期NSCLC

背景

阿来替尼是一个高度选择性的、有CNS活性的ALK抑制剂,在全球随机III期ALEX研究中,对比克唑替尼用于初治ALK阳性晚期NSCLC患者,显示出较好的系统性和CNS疗效,且安全性良好。ALEX研究更新结果显示,阿来替尼600mg,bid组研究者评估的中位PFS位34.8个月,而克唑替尼250mg,bid组仅为10.9个月,HR 0.43(95%CI:0.32-0.58)。III期J-ALEX研究在日本既往未接受过ALK TKI治疗的患者中评估了阿来替尼300mg,bid对比克唑替尼250mg,bid。主要分析结果显示,独立评估委员会评估的mPFS,阿来替尼组尚未达到,克唑替尼组为10.2个月,HR 0.34(95%CI:0.17-0.71)。目前,阿来替尼已经在美国获批,并于今年8月在中国获批上市。本研究报道III期ALESIA研究的主要结果,ALESIA研究在亚裔初治ALK+晚期NSCLC患者中对比了阿来替尼(采用全球获批剂量,600mg,bid)和克唑替尼。

方法

研究入组了ALK+ IIIB/IV期NSCLC (中心实验室采用IHC检测),患者的ECOG PS 0–2分。允许无症状CNS转移患者入组,患者2:1随机分配接受阿来替尼600mg,bid或克唑替尼,250mg,bid。对患者进行常规肿瘤和CNS影像学检查。主要研究目的是证实与ALEX研究中一致的PFS获益。主要终点为研究者评估的PFS;次要终点包括独立评估委员会评估的PFS,至CNS进展时间,ORR,DOR,OS,CNS ORR,CNS DOR,QoL和安全性。

结果

阿来替尼组和克唑替尼组分别入组了125和62例,两组患者的基线特征均衡。独立评估委员会评估的基线CNS转移患者,两组分别为44例(35.2%)和23例(37.1%)。患者的中位随访时间,阿来替尼组和克唑替尼组分别为16.2和15.0个月。至主要数据分析时(2018年5月31日),阿来替尼组显着降低患者的疾病进展或死亡风险,研究者评估的mPFS,阿来替尼组和克唑替尼组分别为尚未达到和11.1个月;HR 0.22 (95% CI 0.13–0.38),p?<?0.0001。亚组分析观察到一致的疗效,即使是在合并基线CNS转移的患者,阿来替尼组也显着优于克唑替尼组。

系统性和CNS客观缓解率分析:系统性ORR,阿来替尼组和克唑替尼组分别为91.2% vs 77.4%;中位DOR分别为尚未达到和9.3个月;HR 0.22;P<0.0001。CNS ORR分析,在基线合并可测量脑转移的患者中,阿来替尼组和克唑替尼组分别为94.1% vs 28.6%;在基线合并可测量或不可测量脑转移患者中,两组的ORR分别为72.7% vs 21.7%;中位DOR分别为尚未达到和3.7个月。

采用竞争性风险分析来评估CNS进展,非CNS进展和死亡作为竞争事件,每例患者仅记录第一次进展事件。结果显示,12个月的累积CNS进展风险,阿来替尼组和克唑替尼组分别为7.3%和35.5%;HR 0.14;95%CI:0.06-0.30;P<0.0001。

OS数据尚未成熟,两组的mOS均尚未达到,初步研究结果显示,阿来替尼组和克唑替尼组的事件率分别为6.4%和21.0%;阿来替尼组对比克唑替尼组,显着降低患者死亡风险,HR 0.28 (95% CI 0.12–0.68);p?=?0.0027。

安全性分析:阿来替尼组和克唑替尼组的中位治疗时间分别为14.7和12.6个月;严重AE发生率,两组分别为15.2%和25.8%;3-5级AE发生率,两组分别为28.8%和48.8%;因AE导致治疗终止的患者比例,两组分别为7.2%和9.7%。两组不良事件发生率差别>10%的AE包括转氨酶升高、便秘、腹泻、恶心、呕吐等。

生活质量对比:阿来替尼组对比克唑替尼组可以延长至肺癌症状恶化(HR 0.67 [95% CI 0.38–1.18])和至生活质量恶化时间 (HR 0.48 [95% CI 0.23–1.04])。

结论

与全球ALEX研究结果一致,ALESIA研究达到主要终点。相比于克唑替尼组,阿来替尼显着改善研究者评估的PFS(HR 0.22)。此外,在至CNS进展、ORR、DOR、CNS ORR等终点上,也观察到阿来替尼组对比克唑替尼组显着的获益。组亚裔人群中,阿来替尼表现出一致的安全性。阿来替尼组延迟肿瘤进展与更好的生活质量相关。ALESIA研究结果进一步确认了阿来替尼作为ALK+晚期NSCLC一线治疗地位。

对于ALK+的NSCLC患者,易发生CNS转移,发生率达到24%-42%;5年的累积发生风险增加到73%。此外,接受克唑替尼治疗后的患者,CNS也是常见的进展部位,基线合并CNS转移的患者,出现新发CNS转移灶或CNS进展发生率达到70%;基线未合并CNS转移的患者,CNS进展率为20%。因此,新一代ALK TKI的开发围绕着降低CNS进展风险为主。与ALEX研究一致,ALESIA研究设计相似,也是采用中心实验室IHC检测筛选患者,主要研究目的为进一步在亚裔患者中验证阿来替尼的疗效。

汇总分析近期进行的一线一代 vs 二代ALK TKI头对头对比的研究,J-ALEX研究和ALESIA研究均是在亚裔患者中进行,分别覆盖了日本人群和中国、韩国、泰国人群。在入组人群的基线CNS转移患者比例、分层因素等因素对比上,仍存在一定差异。

ALESIA研究达到主要终点,两组的PFS曲线从最初开始分开,阿来替尼组显着降低患者的疾病进展或死亡风险;HR 0.22。这一研究结果与J-ALEX研究类似,在J-ALEX研究中,也观察到阿来替尼显着的优势,两组PFS曲线从最初开始分开,HR为0.34,各个亚组观察到一致的PFS获益。CNS疗效分析中,4个一代 vs 二代ALK TKI的研究均一致显示,二代ALK TKI显着更优的CNS活性。

安全性和耐受性分析,阿来替尼在J-ALEX、ALEX和ALESIA研究中显示出一致的安全性,因AE导致治疗中止的患者比例较低。此外,在ALESIA研究中还观察到阿来替尼组可以延缓生活质量恶化时间。

进一步分析阿来替尼的药代动力学,在全球I/II期研究中,不同种族患者接受阿来替尼治疗的PK无显着差异。在亚裔人群中,日本的J-ALEX研究采用阿来替你300mg,bid治疗;而中国为主的ALESIA研究采用阿来替尼600mg,bid治疗,与全球患者一致。横向对比这两个研究的疗效数据,ALESIA研究结果似乎更好,且患者可以很好的耐受,因此,推荐采用阿来替尼600mg,bid治疗模式。

目前,针对ALK靶点的新药开发进展迅速,已经开发了多个二代和三代ALK TKI。新一代的ALK TKI lorlatinib和ensartinib分别向ALK+NSCLC一线治疗进军,与克唑替尼进行头对头比较的CROWN和eXalt3研究正在进行,值得期待。

最后,Ross Soo教授总结道,ALESIA研究结果与ALEX研究一致,进一步确认了阿来替尼的CNS活性。ALESIA研究证实,阿来替尼600mg是有效且安全性的。

作者:佚名



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