Blood：PRMT1介导FLT3甲基化促进FLT3-ITD+AML细胞存活维持
2019-06-24 MedSci MedSci原创
中心点：PRMT1通过甲基化FLT3蛋白的第972位和973位精氨酸残基，促进FLT3-ITD+ AML细胞的存活和生长。PRMT1抑制可通过FLT3 TKI治疗增强FLT3-ITD+AML细胞的清除。摘要：急性髓系白血病（AML）患者FLT3-ITD突变与其临床预后不良相关。虽然FLT3酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可有效消融激酶，但不能消除原始性FLT3-ITD+白血病细胞，这可能是白血病复发的
中心点：
PRMT1通过甲基化FLT3蛋白的第972位和973位精氨酸残基，促进FLT3-ITD+ AML细胞的存活和生长。
PRMT1抑制可通过FLT3 TKI治疗增强FLT3-ITD+AML细胞的清除。
摘要：
急性髓系白血病（AML）患者FLT3-ITD突变与其临床预后不良相关。虽然FLT3酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可有效消融激酶，但不能消除原始性FLT3-ITD+白血病细胞，这可能是白血病复发的潜在源头。因此，了解FLT3-ITD+AML细胞持久性的机制对于设计未来的AML治疗至关重要。
近期，研究人员发现原发性I型精氨酸甲基转移酶PRMT1在AML细胞中的表达相对于正常造血细胞显著增加。全基因组分析、免疫共沉淀和PRMT1 KO小鼠研究表明，PRMT1优先与FLT3-ITD协同作用，促进AML细胞的维持。
遗传或药理抑制PRMT1可显著阻断FLT3-ITD+ AML细胞的维持。在机制上，PRMT1催化FLT3-ITD蛋白的第972/973位精氨酸残基甲基化，而且PRMT1还可通过FLT3甲基化依赖性方式促进白血病细胞生长。
此外，FLT3-ITD甲基化在AML细胞中的效应部分是由于与FLT3-ITD在第969位点酪氨酸（Y969）磷酸化的相互作用。重要的是，在激酶抑制后，FLT3-ITD+AML细胞中仍存在FLT3甲基化，提示甲基化的发生并不依赖激酶活性。
最后，在患者来源的异种移植物(PDX)和AML小鼠模型中，与单独使用AC220相比，AC220和I型PRMT抑制剂(MS023)联合应用可增加FLT3-ITD+ AML细胞的清除。
本研究表明PRMT1介导的FLT3甲基化可促进AML细胞维持，提示PRMT1抑制联合FLT3 TKI治疗或可有效清除FLT3-ITD+ AML细胞。
原始出处：
Xin He， Yinghui Zhu， et al. PRMT1-mediated FLT3 arginine methylation promotes maintenance of FLT3-ITD+ Acute Myeloid Leukemia. Blood 2019 ：blood.2019001282； doi： https：//doi.org/10.1182/blood.2019001282
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