JCO：难治性急性白血病患者的新希望：小分子口服靶向药进入I/II期临床研究

急性白血病源于造血细胞的遗传改变，其中10% 的儿童和成人急性白血病患者存在赖氨酸甲基转移酶 2A（KMT2A）基因重排。在某些类型的婴儿和儿童急性白血病病例中，KMT2A基因重排的发生率更高。这种遗传改变会导致患者产生药物抵抗，预后更差，无疑让这些患者的家庭雪上加霜。

长期以来，难治性急性白血病患者的治疗方式（传统的化疗或联合疗法）选择有限且效果不佳。而随着新型小分子口服药物Menin抑制剂Revumenib的出现，这一现状有望得到改善。

近日，来自美国、荷兰和澳大利亚的多家医疗和科研机构（包括City of Hope儿童癌症中心等）在Journal of Clinical Oncology 发表题为 Menin Inhibition With Revumenib for KMT2A-Rearranged Relapsed or Refractory Acute Leukemia (AUGMENT-101) 的文章，共同发布了一项I/II期临床研究结果，证明一种名为Revumenib的新药，在94例KMT2A重排急性白血病患者中的应用效果明显，不仅将患者的总缓解率提高到63.2%，安全性也相对可控。

伴有KMT2Ar 重排的白血病发病机制中有一种关键的介质——支架蛋白menin。研究发现破坏 menin-KMT2A 的相互作用能逆转这种异常基因表达，从而达到治疗白血病的作用。Revumenib 就是一种特异性阻断menin-KMT2A相互作用的抑制剂，目前尚处于临床研究阶段。

研究团队在 2021年10月1日·2023年7月24日期间，选择了94名KMT2Ar 急性白血病儿童或成人患者接受了至少一剂Revumenib治疗。这些患者年龄至少为30天，经科学测评方案评估为原发性难治性（强化诱导化疗后持续存在的白血病）或复发难治性（对最近的挽救治疗无反应）的急性白血病患者。其中，57 名患者符合中期分析疗效可评估人群的标准。

表1.患者的人口统计学和基线特征

结果显示，22.8%（95% CI，12.7-35.8）的患者完全缓解或伴有部分血液学恢复，明显高于根据历史数据预设的10%。接受Revumenib治疗的患者总缓解率达到了63.2% (95% CI，49.3-75.6)，意味着超过半数的患者从中获益。而且，患者对Revumenib靶向药的响应也比较迅速，首次总体缓解的中位时间为 0.95 个月（范围为 0.9 至 2.0），达到完全缓解（CR）及伴有部分血液学恢复的完全缓解（CRh）的中位时间为 1.9 个月（范围为 0.9 至 4.6）。

表2.接受治疗的患者缓解率统计

治疗过程中，98.9%的患者经历了某种类型的治疗不良反应事件，大部分经过医学干预得到控制。常见的≥3级的不良事件包括发热性中性粒细胞减少症（37.2％）、分化综合征（16.0％）和 QTc 延长（13.8％）。所有的QTc延长事件均通过剂量调整解决，且没有因该事件导致治疗中断；分化综合征通过皮质类固醇和羟基脲成功管理，也没有导致治疗中断。证明Revumenib耐受性良好，因不良反应停药的概率较小。

表3.患者治疗期间的不良事件统计

这项研究初步成果令人鼓舞，但还存在一些局限性，包括样本量小、单组设计、非随机化设计、采用历史标准治疗作对照等。在正式用于治疗成人和儿童复发或难治性（R/R）KMT2A 重排（KMT2Ar）急性白血病前，Revumenib在人体的药物代谢及药物作用的分子机制还需在更大规模研究中进行深入的探索。

总的来说，这项研究为急性白血病的临床治疗提供了一种全新的方案，弥补了当前治疗方案的不足。此外，试验中还纳入了包括儿童在内的广泛年龄群体，推动了年龄包容性临床研究的进步。我们有理由相信，未来的癌症治疗将更加精准化、个性化。这项新药也会为难治性急性白血病患儿及其家属带来更多的生存希望与更好的生活质量。