绘真约大咖 | 宁波教授：前列腺癌如何制定合适的基因检测时机？该检测哪些内容？

前列腺癌是泌尿外科发病较多的一项疾病，发病比较隐秘，大多数患者确诊时已是中晚期。在我国，超过30%比例的前列腺癌确诊时属于转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）。以前，雄激素剥夺治疗（ADT）是转移性激素敏感型前列腺癌（mHSPC）的传统的治疗方案，而随着基因组学和分子生物学的探索，前列腺癌的治疗也在逐步细化分层，迈入精准治疗时代。

针对在前列腺癌患者中进行基因检测的时机和内容，小编整理了几个问题：1.指南如何推荐转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的治疗和检测？2.前列腺癌精准治疗，该如何选择基因检测的时机？3.同源重组修复（HRR）基因突变对前列腺癌患者的预后有影响吗？4.哪些人群需要重点关注前列腺癌的遗传性基因检测？5.雄激素受体（AR）基因变异如何指导前列腺癌患者的治疗？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了辽宁省葫芦岛市中心医院泌尿外科主任——宁波教授，针对上述问题做了简要解答。

绘真：1.指南如何推荐转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的治疗和检测？

宁波教授：

在我国，超过30%比例的前列腺癌确诊时属于转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）。以前，雄激素剥夺治疗（ADT）是转移性激素敏感型前列腺癌（mHSPC）的传统的治疗方案，而现阶段CSCO指南进行了内容更新：对于首诊为mHSPC患者，若无联合治疗的禁忌证、有足够的预期寿命从联合治疗中获益，且愿意接受不良反应增加的风险，请勿仅使用单纯雄激素剥夺治疗（ADT）作为系统治疗；应在ADT的基础上联合化疗或新型内分泌药物等其他治疗（I级推荐）。规范了联合治疗mHSPC的标准方案。另外，在《CPCC晚期前列腺癌中国专家共识——转移性激素敏感性前列腺癌起始应用新型内分泌治疗的全程管理》中，明确将基因检测与影像学诊断、遗传学咨询等一并纳入为诊断部分关注的重点。并且，高达80%的专家认为mHSPC患者在治疗前可考虑进行遗传学咨询及基因检测，形成强烈共识。对有必要进行基因检测的mHSPC患者，推荐采用二代测序技术同时进行基因胚系和体系变异检测。检测内容上，建议进行多通路基因检测，包括DNA损伤修复通路、错配修复通路以及其他预后相关通路等。目的主要在于患者遗传咨询、预后风险评估和mHSPC阶段临床试验筛选，为mHSPC患者提供多角度的诊治策略！

绘真：2.前列腺癌精准治疗，该如何选择基因检测的时机？

宁波教授：

随着基因组学和分子生物学的探索，前列腺癌的治疗也在逐步细化分层，迈入精准治疗时代。其中，PARP抑制剂是前列腺癌精准治疗最重要的突破之一，现阶段，在前列腺癌领域研究最多的PARP抑制剂要数奥拉帕利。III期临床研究PROfound结果显示，对于携带BRCA1/2等HRR基因变异，在接受NHA药物治疗后出现进展的患者，相比阿比特龙或恩扎卢胺的序贯治疗方案，奥拉帕利单药治疗可显著延长无进展生存期6.8个月（9.8个月 vs 3.0 个月，HR=0.22），延长总生存期5.7个月（20.1个月 vs 14.4 个月， HR=0.66），同时降低复发和死亡风险，临床获益明显。因此，前列腺癌HRR基因检测受到国内外指南的强烈推荐！另外，PROfound研究也表明，前列腺癌基因检测时机选择很重要，即在一种NHA进展后应尽早进行基因检测，有益于识别出BRCA或HRR通路突变的患者，从而尽快用上奥拉帕利等靶向治疗，提升患者的无进展生存期。根据最新版的CSCO前列腺癌指南，推荐转移性去势抵抗性前列腺癌患者基因检测必须包括，肿瘤细胞dMMR/MSI-H，胚系或者体系HRR基因（如BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、FANCA等）突变的检测。

绘真：3.同源重组修复（HRR）基因突变对前列腺癌患者的预后有影响吗？

宁波教授：

据多个大型临床研究显示，同源重组修复（HRR）基因变异在晚期前列腺癌中的发生率处于20%-40%之间。HRR基因检测已被证明在指导PARP抑制剂靶向治疗和遗传性评估上至关重要。而随着研究的发展，HRR基因突变在晚期前列腺癌患者中的预后价值也逐步清晰。国外一项研究针对151例转移性前列腺癌患者，通过NGS检出25%（n=37）的患者存在HRR基因变异，体细胞变异以BRCA2、ATM和CDK12变异最为常见，而胚系变异多见于CHEK2和BRCA2基因。进一步分析HRR突变与临床预后的关系，发现携带HRR基因变异的患者从mHSPC发展为mCRPC的中位时间显著短于HRR基因未变异的患者3.4个月（12.7个月 vs 16.1个月，HR 1.95，P=0.02）。并且，与其他HRR变异相比，携带BRCA2和CDK12基因变异的患者发展为mCRPC时间更短，预后更差。在患者总生存期上，携带HRR基因变异的患者总生存期比HRR基因未变异患者虽然缩短了15个月（中位68.2个月vs.53.3个月，HR 0.98，P=0.96），但并未达到显著水平。总体来说，与HRR基因未变异的患者相比，HRR基因变异的前列腺癌患者具有更差的预后和临床结果。那么考虑到HRR基因变异可能是前列腺癌演变的早期事件，所以前列腺癌尽可能早地检测HRR等基因突变对于患者的治疗、遗传和预后均有非常重要的意义！

绘真：4.哪些人群需要重点关注前列腺癌的遗传性基因检测？

宁波教授：

前列腺癌是具有高度遗传性的癌症，数据显示，约40%-50%的前列腺癌与遗传因素相关，具有明显的家族聚集性。目前已证实，以BRCA1和BRCA2为代表的多个DNA损伤修复基因的胚系突变在晚期前列腺癌患者中占比高达11.8%。这些基因不仅导致前列腺癌风险升高，还使前列腺癌具有独特的临床特征，如发病年龄早、侵袭性强、预后差等。目前，国内外各大临床指南和共识，尤为关注前列腺癌的遗传性基因检测。例如，在《中国家族遗传性前列腺癌临床诊疗专家共识》中明确指出，若符合以下六大条件任何一条，则属于前列腺癌遗传高危人群，推荐基因检测明确遗传性。第一，已知家族直系亲属明确携带相关基因胚系突变。第二，具有家族史，同系家属中具有多例患者，特别是确诊年龄≤50岁；以及有近亲成员在60岁前诊断为前列腺癌或因前列腺癌死亡。第三，有可疑或不详家属史，经充分遗传咨询评估后推荐。第四，肿瘤组织中检出基因致病突变未进行胚系验证。第五，病理符合导管内癌及导管腺癌。第六，高风险及以上、局部进展及转移性前列腺癌。针对遗传高危人群，则推荐使用二代测序方法同时对多个前列腺癌易感基因进行胚系突变检测，包括但不限于BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 等。

绘真：5.雄激素受体（AR）基因变异如何指导前列腺癌患者的治疗？

宁波教授：

我国前列腺癌患者的AR基因变异频率较高，且变异频率随治疗线数的增加而升高。初治转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的AR基因变异频率为 21.5%，而接受二线治疗的mCRPC患者可高达 46.9%。AR基因变异类型包含突变，扩增，蛋白过表达以及AR-V7重排，其中，与去势抵抗型前列腺癌关系最明确的AR剪切变异体是AR-V7。AR-V7变体导致恩扎卢胺等激素类药物无法与AR结合，持续激活下游通路，导致患者对激素受体抑制剂耐药。有研究针对初始接受恩扎卢胺或阿比特龙治疗的mCRPC患者研究结果显示：AR-V7阳性的受试者PSA应答率更低，无进展生存期更短，同时总体生存期也更短。另有临床研究显示，AR-V7阳性的患者接受紫杉类药物治疗后的总生存期要优于雄激素受体抑制剂（ARSi）。NCCN指南建议：对mCRPC患者进行AR-V7检测有助于及早地了解患者对药物治疗的敏感性，接受二线及以上治疗的AR-V7阳性mCRPC患者可考虑紫杉类化疗方案。那么，除了AR-V7之外，AR基因的扩增和部分点突变也是激素耐药相关因素。有研究报道大约有15%-30%左右的去势抵抗性前列腺癌患者存在AR点突变，以及30%-50%比例肿瘤细胞出现AR扩增，或者过表达的情况。因此，在前列腺癌治疗的过程中，通过全面地检测AR基因变异，可以更好地预测患者的耐药进展和治疗决策。