Science：揭开癌细胞长生不死之谜，TPP1和TERT启动子突变，协同延长端粒

众所周知，真核生物细胞的每条染色体末端都包含着一种被称为端粒（Telomere）的结构，它是一段 TTAGGG 高度重复系列与蛋白质组成的复合体。端粒的存在有两个作用：一是保护染色体上的基因编码区并防止它们被破坏。二是作为一个生命时钟，控制着细胞可以分裂的次数。

健康细胞每分裂一次，其端粒就会缩短一点，一旦端粒缩短到一定程度，细胞就会进入衰老状态并死亡。端粒长度的异常会导致严重的疾病，例如短端粒综合征会导致过早衰和死亡，而癌细胞通常具有更长的端粒，尤其是黑色素瘤细胞，具有惊人的长端粒。

2022年11月10日，匹茨堡大学和加州大学圣克鲁兹分校的研究人员在 Science 期刊发表了题为：TPP1 promoter mutations cooperate with TERT promoter mutations to lengthen telomeres in melanoma 的研究论文。

该研究发现，TPP1基因启动子突变，与TERT基因启动子突变共同发生，协同作用，激活TERT表达和活性，从而增强黑色素瘤细胞中的端粒长度维持和永生。

论文的通讯作者 Jonathan Alder 表示，黑色素瘤和端粒长度维持之间有一些特殊的联系。对于一个黑色素细胞转化为癌细胞来说，最大的障碍之一就是让自己长生不死，一旦它能做到这一点，就能通往癌症之路。

在健康细胞中，端粒（Telomere）会随着细胞分裂而缩短，而细胞中同时也存在着端粒酶（Telomerase），这是一种DNA合成酶，负责维持干细胞、免疫系统细胞以及胎儿组织、生殖细胞中的端粒长度，保护它们免受损伤。

人类染色体（灰色）及其端粒（白色亮点）

而端粒酶在大多数细胞中是不活跃的，不过，许多类型的癌细胞能够利用端粒酶基因TERT的突变来激活端粒酶，从而允许癌细胞持续生长和分裂。其中黑色素瘤在这方面尤为突出。

研究显示，大约75%的黑色素瘤中含有TERT基因启动子突变，这种突变能激活端粒酶的产生并增加端粒酶活性。然而，在黑色素细胞中突变TERT基因时，并不会出现像黑色素瘤患者的肿瘤细胞中观察到的那么长的端粒。这说明了TERT基因的启动子突变并不是黑色素瘤细胞维持长端粒的全部原因，可能还存在着其他机制协同作用。

Jonathan Alder 实验室的 Pattra Chun-on 博士决心找到黑色素瘤、TERT基因启动子突变和长端粒之间缺失的一环。

通讯作者Jonathan Alder（左），第一作者Pattra Chun-on（右）

在梳理癌症突变数据库时，Jonathan Alder 实验室此前在端粒结合蛋白TPP1中发现了一个区域，该区域经常在黑色素瘤中发生突变。他们发现，TPP1的突变与TERT的突变惊人地相似，TPP1的突变也位于启动子区域，突变后会激活TPP1蛋白的产生。而TPP1长期以来一直被认为可以激活端粒酶活性。

Jonathan Alder 表示，早在十多年前，科学家们就发现了TPP1可以增加试管中的端粒酶的活性，但一直不知道这种情况是否在临床上发生过。

Pattra Chun-on 在细胞中表达TERT突变体和TPP1突变体，这两种突变相互作用，产生了黑色素瘤中所见的独特的长端粒。这表明TPP1就是科学家们一直在寻找的黑色素瘤、TERT基因启动子突变和长端粒之间缺失的一环，而它就一直隐藏在人们的眼皮底下。

这一发现改变了我们对黑色素瘤发病的理解，也为改善黑色素瘤的治疗提供了新的思路。通过确定癌症特有的端粒长度维持系统，也为研究人员提供了新的癌症治疗靶标。

原始出处：

PATTRA CHUN-ON， et al. TPP1 promoter mutations cooperate with TERT promoter mutations to lengthen telomeres in melanoma. SCIENCE， 10 Nov 2022， Vol 378， Issue 6620， pp. 664-668.