Cell：抗氧化剂不能乱吃！当心肺癌转移！
2019-07-21 Ruthy 转化医学网
导读：肺癌是发病率和死亡率增长最快、对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。肺癌晚期可出现各个不同脏器的转移，引起相应症状，给病人带来极大的痛苦，甚至威胁生命，将转移扼杀在摇篮里是降低患者死亡率的关键。
导读：肺癌是发病率和死亡率增长最快、对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。肺癌晚期可出现各个不同脏器的转移，引起相应症状，给病人带来极大的痛苦，甚至威胁生命，将转移扼杀在摇篮里是降低患者死亡率的关键。
近日，瑞典哥德堡大学的研究人员分析了一条重要的肺癌转移通路，发现维生素E等抗氧化剂竟可以促进肺癌转移，而该通路相关分子有望成为遏制肺癌转移的重要靶点！
作者：Ruthy
BACH1——肺癌转移的“动力加速器”
在肿瘤发生发展过程中，癌细胞因为剧烈的侵袭性生长，氧化应激随之活跃，往往会产生高水平的活性氧物质（ROS），过高浓度的ROS正是炎症加重期癌细胞大量死亡的重要原因。研究人员发现，当癌细胞克服氧化应激后，其转移能力显着上升，同时细胞内一种重要蛋白质——BACH1的浓度也迅速上升，这两者是否有关联呢？
BACH1诱导肺癌转移
BACH1可通过抑制血红素环氧化酶(HO-1)等抗氧化基因的表达参与氧化应激反应。氧化应激会导致血红素的释放，自由形态的血红素可促进氧化应激，而癌细胞可通过制造大量HO-1来中和血红素以保护自己免受血红素驱动的氧化应激的伤害。
也就是说，在氧化应激方面，BACH1与血红素的作用类似。另一方面，研究人员发现BACH1可激活Hexokinase2和GAPDH的转录，增加葡萄糖摄取、糖酵解速率和乳酸分泌。
乳酸可引起肿瘤邻近健康细胞的凋亡，并选择低pH耐药的癌细胞，同时通过调节整合素-胶原相互作用和刺激基质降解酶的分泌来控制肿瘤细胞与细胞外基质的粘附。
此外，有氧糖酵解的增加显着提高了ATP水平，促进细胞骨架重塑，为癌细胞的转移带来更多“动力”，从而促进小鼠和人肺癌细胞依赖于糖酵解的转移。换言之，BACH1正是肺癌转移的“动力加速器”。
抗氧化剂——BACH1快速累积的“元凶”之一
说完了BACH1的作用，接下来该说说BACH1从何而来了。前面说到BACH1是癌细胞克服氧化应激作用的产物，那么，它是如何产生的呢？
抗氧化剂增加肺癌转移
抗氧化剂通过降低血红素水平来稳定BACH1
癌细胞主要通过自身抗氧化作用和摄取抗氧化剂来自我保护。癌细胞可从饮食中获得抗氧化剂，也可以自己合成，一些特殊的基因突变让癌细胞能生产自己的抗氧化剂。研究人员发现，癌细胞从食物中吸收的抗氧化剂——N-乙酰半胱氨酸（NAC）、维生素E等可以降低血红素水平，而血红素可在CRL1泛素连接酶复合物的作用下降解BACH1。
换言之，抗氧化剂替BACH1除掉了威胁，维护了BACH1的稳定性，导致BACH1快速累积，进而促进肺癌转移。而一旦重新激活氧化应激，BACH1的浓度便再次降低，肺癌转移受到明显抑制。
最后，研究人员指出靶向BACH1或糖酵解途径相关的酶就可以抑制癌细胞的转移。也就是说，BACH1有望成为遏制肺癌转移的新靶点！
该研究将BACH1诱导的糖酵解鉴定为驱动肺癌转移的新机制，指出其可被抗氧化剂刺激并被氧化应激抑制，这就提醒我们对抗氧化剂的摄入要谨慎思考，不可盲目摄入。同时该研究也为遏制肺癌转移提供了新靶点新思路，这也有望成为肺癌治疗的新希望。
原始出处：Wiel C1, Le Gal K2, Ibrahim MX3, et al. BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis. Cell. 2019 Jul 11;
作者：Ruthy
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