Nat Com：新型抗生素单次清除小鼠耐药性淋病

在美国，每年有超过50万人感染淋病，而导致该病的细菌--淋病奈瑟菌的几种菌株对目前使用的多种抗生素都有抗药性。为此，美国疾病控制和预防中心（CDC）将多重耐药淋病列为当今最危险的五大紧急威胁之一。

淋病是一种性传播疾病，可引发生殖器官、直肠、及喉咙的感染。淋病是一种多发于 15 至 24 周岁年轻群体的常见传染病。

近日，宾夕法尼亚州立大学联合埃默里大学的研究团队一项新研究显示，一种新的抗生素化合物在单次口服剂量中清除了小鼠对多种药物耐药性淋病的感染。目前，该研究发表在Nature Communications上。

此前相关研究已发现一种很有前景的转译抑制剂--恶唑类化合物，它可以在实验室培养物中清除淋病感染，然而因为其易分解，所以在动物身上无效。在这项研究中，宾州大学化学主任Keiler战略性地改变了该化合物，以确定其结构中哪些部分是抑制该途径所必需的，哪些可以改变以提高其稳定性。

通过反复优化活动评估了超过500个版本的恶唑类化合物，以评估它们的效力、毒性和其他药理特性，确定了该化合物的中心区域在阻断转译途径中起着关键作用。

随后，研究团队成员在小鼠身上测试了其中一种改性恶唑类化合物MBX-4132对于淋病菌株H041的作用。H041是一种毒性极强的病原体，对几乎所有获批的抗生素都有抗药性。为了测试体内功效，研究团队用淋病菌株H041建立了下生殖道感染。

通过单次口服剂量10 mg / kg MBX-4132或每天腹膜内注射48 mg / kg庆大霉素的小鼠治疗感染小鼠5天。通过从阴道拭子中定量测定淋病奈瑟氏球菌来监测疗效，并将小鼠感染的清除率定义为连续三天没有检测到淋病奈瑟氏球菌。鉴于庆大霉素是经证明对体内H041有效的少数抗生素之一，因此用庆大霉素作阳性对照。

研究结果显示，每天腹膜内注射庆大霉素可有效抵抗H041，在95％的治疗小鼠中清除感染（图 2A）。一次性口服MBX-4132也显示出显着的功效，到6天时80％的小鼠完全清除了感染，所有动物的细菌载量均显着降低（图 2B）。

MBX-4132在鼠类感染模型中清除了多重抗药性淋病奈瑟氏球菌菌株的感染。

此外，在该研究中，为了更好地确定该化合物如何抑制转译途径，研究小组成员使用低温电子显微镜（cryo-EM）来制作该化合物与细菌核糖体合成蛋白质的大分子过程中，结合时的高分辨率图像。

化合物细菌核糖体合成蛋白质的大分子过程中，结合时的高分辨率图像

"开发单剂量疗法治疗淋病是非常重要的，"Keiler说，"在某些情况下，当跳过额外的剂量时，细菌可能会对药物产生耐药性，例如当患者开始感觉更好并停止服用抗生素时。通过单剂量治疗，患者可以在访问他们的医疗服务提供者时完成治疗。"同时，指出，MBX-4132这种类型的化合物实际上是一种广谱抑制剂，对大多数革兰氏阳性菌，包括结核病和难治性葡萄球菌感染(MRSA)和一些革兰氏阴性菌均有效，我们为使用这类化合物奠定了基础，并证明抑制细菌的转译途径是一种可行的抗生素策略。

埃默里大学生物化学副教授、论文作者Christine Dunham表示，MBX-4132的衍生物与核糖体上的一个位置结合，该位置与所有已知的抗生素结合位点不同，可以取代核糖体蛋白的一个区域。

目前许多抗生素针对的是细菌内部的翻译过程，即根据遗传物质中的信息制造蛋白质的过程，而该研究首次证实抑制转译途径可以有效清除动物体内的多重耐药性淋病。这也为治疗淋病提供新的治疗途径。

原文出处：

Zachary D. Aron, Atousa Mehrani, Eric D. Hoffer, Kristie L. Connolly, Pooja Srinivas, Matthew C. Torhan, John N. Alumasa, Mynthia Cabrera, Divya Hosangadi, Jay S. Barbor, Steven C. Cardinale, Steven M. Kwasny, Lucas R. Morin, Michelle M. Butler, Timothy J. Opperman, Terry L. Bowlin, Ann Jerse, Scott M. Stagg, Christine M. Dunham, Kenneth C. Keiler. trans-Translation inhibitors bind to a novel site on the ribosome and clear Neisseria gonorrhoeae in vivo. Nature Communications, 2021; 12 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-22012-7