孔大陆教授组稿｜杨艳鹏：肿瘤相关成纤维细胞在胃癌化疗耐药中的作用

编者按：胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤，随着卫生条件的改善及对幽门螺杆菌防治观念的提高，胃癌发病率在过去十年间已有明显的下降。但至今胃癌仍然是世界范围内发病率第五位及死亡率第四位的恶性肿瘤，并且其在小于50岁的青年人群的发病率有明显上升趋势。由于人口基数较大，全球43.9%的胃癌患者以及48.6%因胃癌致死的患者集中在我国，导致其成为我国疾病负担较大的病种之一，在经济欠发达地区尤甚。

本期「专家组稿」由天津医科大学肿瘤医院孔大陆教授担任执行主编，他将与杨艳鹏医生在第五期内容中分享肿瘤相关成纤维细胞在胃癌化疗耐药中的作用，为医者和患者提供更多参考。

随着围术期化疗在局部进展期胃癌患者中的规范应用，胃癌术后复发率较前明显下降，但随之而来的是单药、多药方案联合化疗也达到了它的治疗瓶颈，仍有部分患者因化疗耐药而致术后短期内复发转移。直至抗HER-2治疗方案在临床中的应用，使得HER-2阳性胃癌患者生存率明显改善。然而此后胃癌的围术期治疗一度沉寂十余年。近几年，免疫治疗在多癌种治疗中获得突破性进展，随着Checkmate-649研究的出炉，免疫治疗在胃癌患者中的应用也尘埃落定。免疫治疗是打开被肿瘤封闭的免疫细胞监视位点，从而使免疫细胞可以发挥肿瘤杀伤作用。免疫治疗与化疗联合应用可以产生事半功倍的效果，增强了化疗的作用，显著降低了化疗耐药的发生率。免疫细胞是肿瘤微环境中重要的细胞成分，这一结果使得肿瘤治疗的靶点逐渐向肿瘤间质倾斜而不再单纯停留于肿瘤细胞本身。

肿瘤间质即肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）,包括细胞成分和非细胞成分。肿瘤相关成纤维细胞（Cancer associated fibroblast，CAF）是肿瘤间质最重要的细胞成分，同时它也是非细胞成分的主要来源。肿瘤相关成纤维细胞具有旺盛的分泌功能，它分泌的物质能够以囊泡或外泌体的形式作用于临近的肿瘤细胞，发挥促进肿瘤发展的作用；肿瘤相关成纤维细胞与临近的肿瘤细胞直接接触，也能触发细胞间活跃的信号传递，协同发挥促瘤作用。

肿瘤相关成纤维细胞能够促进肿瘤对化学治疗药物的抵抗，但其机制至今仍不明确。已有研究显示CAF不仅可以分泌细胞外基质（Extracellular matrix, ECM）相关蛋白，还可以分泌蛋白酶参与蛋白水解、交联及细胞外基质的聚集，这些行为共同介导了肿瘤细胞外基质的重塑。重塑后的肿瘤细胞外基质更为坚硬致密，其组织渗透性显著下降，进而减少了化疗药物的肿瘤内部浓度，导致耐药的发生。目前的研究表明，胶原蛋白、纤连蛋白及层粘连蛋白等参与组成这一物理屏障，在微观层面观察可以发现，重塑后的细胞外基质与CAF以独特的形式排列，形成类似鸟巢的结构，将肿瘤细胞包围在中央。当使用透明质酸酶作用于细胞外基质后再给予抗肿瘤药物，可以发现药物作用效果明显增加，一定程度上逆转了CAF所致的肿瘤耐药。除了阻止化疗药物的渗透，这一层物理屏障还能够屏蔽免疫细胞的浸润，消除它们的抗肿瘤作用。

肿瘤相关成纤维细胞还可以分泌多种物质作用于肿瘤血管引起耐药。CAFs是前列腺素E2的主要来源，能够通过促进肿瘤血管生成引起化疗耐药。CAFs可以通过上调血小板衍生生长因子的表达促进肿瘤细胞耐药，当用抗体封闭其功能后耐药作用显著减弱。CAFs可分泌血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor, VEGF），它不仅可以促进肿瘤血管生成，同时可以调节血管通透性，降低化疗药物渗透，引发耐药。脂肪瘤首选伴侣（Lipoma-preferred partner, LPP）表达于毛细血管内皮细胞，CAFs可以上调LPP的表达，进而促进毛细血管内皮细胞的移动并降低其通透性，导致化疗耐药。

肿瘤相关成纤维细胞可通过影响肿瘤干细胞而促进耐药。已有较多证据表明CAFs在肿瘤干细胞（cancer stem cells, CSCs）的形成过程中扮演重要角色。肿瘤干细胞是去分化状态的细胞，可以自我更新而永生，同时能增加化疗药物的外排机制促进耐药的发生。来自肿瘤相关成纤维细胞的白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）可以通过旁分泌机制作用于肿瘤细胞表面的IL-6受体，引起细胞内部酪氨酸激酶JAK1的磷酸化，进一步导致细胞质中STAT3的磷酸化及聚集，后者进入细胞核内发挥转录调节因子的作用促进肿瘤干细胞的形成。国内也有学者研究发现CAFs可通过IL-8激活NF-kB形成肿瘤干细胞巢，促进肿瘤进展及耐药。除了细胞因子之外，CAFs还可以分泌多种生长因子及酶类促进肿瘤细胞的干性转化。

肿瘤相关成纤维细胞可通过增加上皮间充质转化（endothelial mesenchymal transition, EMT）促进肿瘤细胞耐药。上皮细胞间的紧密连接能够保证组织结构的完整性并形成相应的渗透屏障。在外界刺激因素作用下，上皮细胞脱离细胞间紧密连接并发生形变，同时细胞极性改变向深层迁移，即发生上皮间充质转化。越来越多证据表明CAFs可通过促进EMT导致肿瘤化疗耐药。国内有学者研究发现CAFs可大量分泌CXCL12，它可以通过旁分泌形式作用于临近肿瘤细胞表面的CXCR4，进一步激活肿瘤细胞内部Wnt/b-catenin通路，促进卵巢癌细胞的上皮间质转化过程，在此过程中肿瘤细胞对化疗药物产生耐受。

鉴于CAFs在化疗耐药中所发挥的重要作用，目前已有较多临床试验试图通过干预CAFs进而提高综合治疗效果。有学者发现将靶向成纤维细胞激活蛋白FAP的抗体与化疗药联合使用可以提高化疗效果；另有研究发现特异性靶向CAFs与肿瘤细胞间的Hedgehog信号通路可以一定程度上加强化疗药物的作用；血管紧张素受体拮抗剂沙坦类药物常用来治疗高血压病，但有研究发现它可以抑制CAFs的功能，协同使用可以提高肿瘤细胞对于治疗药物的敏感度。

肿瘤相关成纤维细胞的功能是极其复杂的，目前对其作用机制及临床实践均在探索阶段，只有不断深入研究CAFs的功能方可以为将来的肿瘤精准治疗提供理论学依据。