论文解读｜Yang Liu/Pan Zheng教授团队揭示创新型RNA递送平台在癌症治疗中的前景

RNA干扰（RNAi）已成为一种强大的工具，能沉默疾病相关基因，具有治疗疾病的潜力。然而将RNA治疗剂输送到细胞中是一个巨大的挑战，因为它会遇到诸如快速降解、非靶向传递、细胞摄取有限和炎症反应等问题。

美国马里兰大学的Yang Liu/Pan Zheng教授团队在本刊发表了题为“A novel aptamer-based small RNA delivery platform and its application to cancer therapy”的研究论文，揭示了创新型RNA递送平台在癌症治疗中的前景。

1.递送平台的设计

作者团队的递送平台可以成功地将miR-26a递送到靶细胞中，并使其靶基因在体外和体内沉默。该平台包括一个引导链RNA序列、一个与DNA适配体连接的过客链序列，以及一个与胆固醇连接的过客链，产生一种两亲性结构，可能形成以胆固醇为核心的胶束状颗粒。

2.镁在颗粒形成中的作用及其递送效率

然而，寡核苷酸的负电荷使自组装变得具有挑战性。作者团队又在平台中加入氯化镁增强了胶束的形成，表现为胶束形成的荧光强度在加入1 mM的氯化镁后急剧增加。颗粒可视化显示其为直径20–40纳米的球形物体。由镁诱导的纳米颗粒能有效地将miR-26a递送到靶细胞，并沉默Ezh2基因的表达（图1）。

图1 镁诱导纳米颗粒组装，增强其抗降解性和miRNA功能

3.纳米颗粒的特异性及其与细胞的相互作用

由镁诱导的纳米颗粒保持了其靶标特异性。纳米颗粒与靶细胞结合后，通过内吞作用被摄取到细胞内。随后，纳米颗粒在胞内体或溶酶体的酸性环境中被破坏，携带的miR-26a被释放到细胞中。分解的纳米颗粒释放出的胆固醇和镁，可能会诱导胞内体渗漏，但并未引起细胞毒性（图2）。

图2 pH敏感的递送平台会诱导胞内体渗漏，但不会引起细胞毒性

4.寡核苷酸的化学修饰

为提高RNA寡核苷酸在体内的稳定性，作者团队通过特定的化学基团对RNA寡核苷酸进行修饰优化。结果显示，轻度修饰对于递送平台更为有效。聚乙二醇（PEG）联合轻度修饰（light_PEG）不影响RNA寡核苷酸的效率，延长了RNA寡核苷酸的半衰期，并减少了炎症反应（图3）。

图3 体外miRNA递送平台上化学修饰的优化

5.递送平台的体内安全性

在小鼠中的安全性评估显示，miR-26a嵌合体的light_PEG形式不会改变血液参数，不会引起体重改变或器官异常，表明其安全性（图4）。

图4 小鼠体内最有效的miR-26a嵌合体的安全性

6.对乳腺癌具有有效治疗作用的miRNA纳米颗粒

作者团队进一步在小鼠乳腺癌模型中验证miR-26a嵌合体在体内的靶向能力以及治疗潜力，发现miR-26a嵌合体增加了肿瘤中T细胞的浸润（图5）。

图5 miR-26a嵌合体增加了肿瘤中T细胞的浸润

为了测试miR-26a嵌合体在改善免疫治疗作用方面的潜力，作者团队用miR-26a嵌合体和/或抗CTLA4抗体去处理小鼠乳腺癌模型，发现二者组合的治疗效果比单独使用更佳（图6）。

图6 miR-26a嵌合体抑制了乳腺癌的生长并增加小鼠的存活率

总之，这项研究展示了一个新型的递送平台，它使用镁来形成纳米颗粒，实现了有针对性、高效和安全的RNA递送，对乳腺癌的潜在治疗效益也得到了证明。

文章来源

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222001386

引用这篇文章：

Tanno T, Zhang P, Bailey C, et al. A novel aptamer-based small RNA delivery platform and its application to cancer therapy. Genes Dis. 2023;10(3):1075-1089.