【JAMA Oncol】杜鹃教授牵头的BCMA/CD19双靶点CAR-T治疗高危NDMM的I期研究结果

BCMA/CD19 CAR-T

高危新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)患者在标准治疗下往往预后不佳，需要新的有效的一线治疗来提高临床疗效。CAR-T细胞治疗作为肿瘤治疗免疫时代划世纪的新疗法，已在复发难治MM展示了良好的疗效和安全性。GC012F是一种自体BCMA/CD19双靶点CAR-T细胞疗法，开发于新型快速制备平台FasTCAR，可实现次日制备，研究证实治疗复发/难治性多发性骨髓瘤安全有效，但其作为适合移植的高危NDMM患者的一线治疗尚未得到充分探索。

海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）血液病科杜鹃教授团队开展一项I期研究，评估了GC012F在高危NDMM患者中的安全性、有效性和药代动力学。结果近日发表于《JAMA Oncology》。

研究方法&结果

该研究为单臂、开放标签I期队列研究，纳入至少符合一个高危因素的NDMM患者。高危特征包括：诊断时R-ISS II期或III期；LDH水平高于正常上限；FISH检测到高危染色体异常(HRCA)，即del(17p)、t(4;14)、t(14;16)或1q扩增≥4个拷贝[amp(1q21)]；浆细胞瘤；属于Ig D或E亚型；或符合mSMART 3.0的高危标准。

患者接受2个周期的诱导治疗，然后输注GC012F (1×10⁵细胞/kg、2×10⁵细胞/kg、3×10⁵细胞/kg三个剂量水平)。主要目的为评估GC012F在不同剂量水平下的安全性、有效性和药代动力学。

研究共纳入22例患者接受GC012F治疗并纳入安全性分析集，其中6例出现轻-中度细胞因子释放综合征(1-2级)，未报告神经毒性。≥3级不良事件包括淋巴细胞减少(14例[64%])、白细胞减少(10例[45%])和中性粒细胞减少(9例[41%])。

19例患者纳入疗效分析集，总缓解率为100%，所有患者均达到了严格意义上的完全缓解和MRD阴性，且在不同的剂量水平上疗效均一致。GC012F起效较快，至首次达到严格意义上的完全缓解的中位时间为84天(范围26-267天)，至MRD阴性的中位时间为28天(范围23-135天)。中位缓解持续时间、无进展生存期和总生存期均未达到。

CAR-T细胞扩增稳健，中位峰值拷贝数(Cmax)为60652拷贝/μg基因组DNA，中位至Cmax的时间为10天，中位持续29天。中位曲线下面积(AUC_0-28)为289685，且不同剂量水平间无差异(P=0.77)。Cmax和AUC_0-28与CRS无显著相关，但接受治疗的CRS患者的Cmax高于未治疗的CRS患者(137404 vs 30691拷贝/μg基因组DNA；P=0.01)和无CRS组(137404 vs 62131拷贝/μg基因组DNA；P=0.04)。GC012F的扩增与DOR、PFS和OS无显著相关性。

总结

该研究结果在国际上首次证实，将CAR-T治疗的治疗模式前移，不仅因NDMM患者良好的T细胞活力提高了CAR-T制备的成功率，临床疗效显著，优于目前临床常规一线方案，而且安全性高，CRS反应率低。BCMA/CD19双靶点CAR-T细胞疗法在初治高危MM患者具有潜在的临床应用价值和应用前景，期望为治愈骨髓瘤的目标带来新突破。

参考文献

Qiang W, Lu J, Jia Y, et al. B-Cell Maturation Antigen/CD19 Dual-Targeting Immunotherapy in Newly Diagnosed Multiple Myeloma. JAMA Oncol. Published online July 25, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2024.2172