​1+1是否大于2？迄今为止最大规模之一的抗精神病药联合治疗研究揭示答案

根据最新世界卫生组织的数据显示，如今全球患精神分裂症的人数已超过2100万，但只有五分之一的人能够得到合理治疗并完全康复。在临床上，这种极为严重的精神病症仍有非常巨大的治疗提升空间。

在既往的临床运用和医学研究当中，对于精神病药物的治疗方案，单药和联合治疗之间的优劣一直都存在一些争议。现行指南不推荐联合用药的原因是源于联合治疗的副反应相对升高且疗效并不显著优于单药。但是在真实世界中，联用抗精神病药物可能比单药更使患者获益。

而且以往所开展的氯氮平联合其他抗精神病药物大都集中在难治性精神分裂症患者，对于临床上更为常见的非难治性患者，开展两种机制协同的一线药物（奥氮平+氨磺必利）联合使用方案就显得非常有必要，有可能填补此类患者的治疗空白。

近日，由德国杜塞尔多夫大学Christian Schmidt-Kraepelin教授研究团队在德国开展的一项随机双盲对照试验（COMBINE）结果在神经病学顶级期刊Lancet Psychiatry发表。他们比较了氨磺必利联用奥氮平相比于单用两种药物治疗多次发作精神分裂症患者的疗效及安全性，并给出了初步答案。

论文截图（摘自LANCET网站）

研究团队发现：

在多次发作的精神分裂症患者中，联合使用8周氨磺必利+奥氮平（-29.6）的 PANSS 总分改善显著优于奥氮平+安慰剂组（-24.1，P＜0.05）。提示针对此类患者，联合使用氨磺必利+奥氮平有可能成为一种更优的治疗备选方案，能够让患者在短期内获益。

Combine临床试验设计及入组标准(原创)

具体结果分析：

主要终点：治疗8周后，氨磺必利+奥氮平组（联合用药组）的PANSS总分减分（-29.6 [SD 14.5]）显著优于奥氮平+安慰剂组（单用奥氮平组）（-24.1 [SD 13.4], P=0.049），具有统计学差异；另外联合用药组数值上优于氨磺必利+安慰剂组（单用氨磺必利组）（-25.2 [SD 15.9], P=0.095），但并未展现统计学差异。

氨磺必利+奥氮平（红色）、氨磺必利+安慰剂组（绿色）和奥氮平+安慰剂组（蓝色）的PANSS总分变化（摘自原文）

在次要终点方面：在治疗8周后，联合用药组的CGI-S减分显著优于单用氨磺必利组（-1.4 [SD 1.0] V.S. -1.0 [SD 1.1]，P=0.046），PANSS阴性症状子量表减分显著优于单用奥氮平组（-6.4 [SD 5.6] V.S.-4.2 [SD 4.0]，P=0.043），其他组间转归无显著性差异。值得注意的是，治疗16周后，三组在PANSS总分及其他次要疗效转归方面均无显著组间差异。

安全性方面：

腰围：治疗8周后，联合用药组（4.4 cm [SD 6.1]）及单用奥氮平组（4.0 cm [SD 6.1]）的腰围增加幅度均显著高于单用氨磺必利组（-0.5 cm [5.8]; P=0.001）。继续治疗16周后，单用奥氮平组的腰围增加幅度显著高于单用氨磺必利组。

体重：治疗8周后，联合用药组的体重增加幅度显著高于单用氨磺必利组（4.4 kg [SD 6.3] V.S. 1.4 kg [4.2], P=0.008）。继续治疗16周后，联合用药组（6.6 kg [SD 6.5]; P=0.004）及单用奥氮平组（6.5 kg [5.5]; P=0.005）的体重增加幅度均显著高于单用氨磺必利组。

性功能：治疗8周后，基于性功能自评量表（DISF-SR），联合用药组的性功能下降幅度显著超过单用氨磺必利组（-14.5 [SD 27.6] V.S.-2.4 [SD 23.1]; P=0.015）。

血泌乳素水平：治疗8周和16周后，两个时间观察点，联合用药组及单用氨磺必利组的升高泌乳素水平均显著高于单用奥氮平组。

其余未提及组间对比均为显示有统计学差异。另外糖尿病及代谢综合征、QTc间期三组之间均未展现显著性差异。

鉴于本研究是迄今为止最大规模的抗精神病药联合治疗相关研究之一，其临床指示意义非常值得期待。对于中度及以上严重程度的多次重复发作精神分裂症或分裂情感性障碍患者，联合使用氨磺必利+奥氮平可能会带来更好的短期获益。但在8周和16周后，性功能、体重、腰围等方面上的副作用会高于单药治疗，即便是在严重不良事件方面并未具有显著性差异，但这样的“鱼和熊掌”问题，对医患而言都需要谨慎权衡。

综上所述，对于单药治疗效果不佳或无法使用氯氮平的患者，这项研究具有临床参考价值。因为医学进展道路中的每一粒尘埃，落在每一个精神分裂症患者身上都是一座山，即便是较小的疗效差异也很有可能具有非常重大的临床改善意义。

“思则有备，有备无患。”奥氮平+氨磺必利可以作为一个具有有力证据支持的临床备选方案。倘若能够在之后的临床研究中，研究团队能继续通过不断优化剂量和降低副反应，就能更大程度造福患者并使其康复，做到真正的“天下无患”。

参考文献：

Schmidt-Kraepelin C, Feyerabend S, Engelke C, et al. Amisulpride and olanzapine combination treatment versus each monotherapy in acutely ill patients with schizophrenia in Germany (COMBINE): a double-blind randomised controlled trial.Lancet Psychiatry.2022;9(4):291-306. doi:10.1016/S2215-0366(22)00032-3.

撰文 | Mr. Origin

编辑 | Swagpp