Cell Research：中科院解析Hippo通路分子调控

2014-12-23 王英 生物通

Hippo通路细胞凋亡靶基因

2014年12月19日，中科院生物物理研究所、美国佛罗里达州立大学和广州医科大学的研究人员，在国际著名学术期刊 Cell Research 发表了一项最新研究成果，题为“SCFSlmb E3 ligase-mediated degradation of Expanded is inhibited by the Hippo pathway in Drosophila”。这项研究表明，Hippo信

2014年12月19日，中科院生物物理研究所、美国佛罗里达州立大学和广州医科大学的研究人员，在国际著名学术期刊 Cell Research 发表了一项最新研究成果，题为“SCFSlmb E3 ligase-mediated degradation of Expanded is inhibited by the Hippo pathway in Drosophila”。这项研究表明，Hippo信号可抑制ex的转录，指出Hippo通路采用一种双重安全机制，以确保调整果蝇发育过程中的体内平衡。


本文通讯作者分别为中科院生物物理所的焦仁杰研究员和佛罗里达州立大学的Wu-Min Deng博士。焦仁杰研究员本科毕业于北京大学生物系，1991年获北京大学细胞生物学硕士学位，同年留校任教，历任助教、讲师。1999年获苏黎世大学分子生物学研究所博士学位。2004年受聘于中科院生物物理研究所。焦仁杰实验室主要研究方向是：发育过程中细胞生长与代谢、增殖与分化的调节机制，至今已在 Cell Res.、Dev. Cell, Development、Genetics、Mol. Cell. Biol.、Mol. Biol. Cell、J. Cell Sci、Oncogene、Dev. Biol.、Biophysic. J.、J. Neurosci.、Cell. Mol. Life Sci.等专业期刊上发表研究论文六十多篇。

Hippo通路，最初发现于果蝇（Drosophila）中，已被证明是一个进化上保守的途径，它的功能作用是，在发育过程中通过抑制细胞增殖和促进细胞凋亡，来控制组织/器官的大小。Hippo途径的失调，与一系列人类肿瘤的发生密切相关。对Hippo信号调控网络进行全面深入的研究，有望开发出新的抗癌策略，靶定Hippo通路的组件。Hippo通路的一个必不可少的调控步骤在于，核心激酶盒——Hippo（Hpo）和Warts（Wts）的抑制作用，它们可使转录辅助因子Yorkie (Yki) 磷酸化，以确保它的细胞质定位。缺乏Hippo活性时，Yki就进入细胞核，在那里连同转录因子，如Scalloped——它激活某些基因（如cycE、Diap1和microRNA bantam）的表达，对于刺激细胞周期进程和抑制细胞凋亡是必不可少的。

Hippo通路的靶基因包括一些自身组件，例如上游的Merlin (Mer)/Expanded (Ex)/Kibra复合物，它可抑制Yki活性，从而指示了一个反馈机制调节通路的活性。这种负反馈机制为细胞提供了一种策略，来平衡Hippo信号，以在有机体发育过程中保持正确的内稳态；例如，更多的Hippo信号可导致更少的Ex生产，因此细胞可充分地增殖。然而，目前还不清楚是否现有Ex/Mer/Kibra的稳定性需要被控制，以确保不会发生过度增殖。

越来越多的证据表明，Hippo通路组件的翻译后调节，可显著促进适当的Hippo通路功能。其中一个这样的调控，可控制Hippo信号组分的蛋白质稳定性。到目前为止，有报道称，Hippo通路调控网络的三个成员在果蝇中是不稳定的。蛋白质降解在Hippo通路调控过程所起的作用，第一手证据来自于Irvine博士实验室，他们描述了Fat（Ft）对Wts蛋白水平的控制功能。

最近，有研究发现，Zyxin可与Dachs (D)一起，调节Wts蛋白稳定性。Ft也可以通过Ex调节Hippo信号转导，因为在ft突变克隆中Ex变得不稳定和错误定位，Ft对Ex的作用似乎也是D依赖性的。相反，有研究发现Ex是稳定的，但是一旦crb被消耗，它就被错误定位，而一旦Crbintra过表达它就是非稳定的。最近，黏着蛋白Echinoid已被证明可通过维持合适的定位和Salvador稳定性，调节Hippo信号转导。然而，在Hippo信号转导过程中控制这种蛋白质稳定性的根本机制，仍然知之甚少。

泛素化耦合的蛋白质水解作用，可实现真核细胞中许多蛋白质的周转。在各种各样性质完好的E3连接酶中，SCF E3连接酶——最大的E3家族，已被发现在细胞周期调节蛋白的靶向蛋白质水解作用中发挥重要的作用。SCF E3连接酶包括四个亚基：SkpA、Cul1、Rbx1和F-box蛋白，F-box蛋白决定着底物的特异性。大多数SCF E3识别底物的前提是，在降解过程被时空协调之前底物蛋白就被磷酸化。虽然蛋白质降解与Hippo通路调控有关，但是，在果蝇Hippo信号转导过程中，SCF E3连接酶是否介导和执行蛋白质降解，我们还知之甚少。

在这项研究中，研究人员在果蝇中进行了F-box基因的遗传候选筛选，旨在确定参与Hippo通路调控的SCF E3s。研究人员首次表明，SCFSlmb E3连接酶的功能，是在发育中的成虫器中作为Hippo通路的拮抗剂。进一步的实验将Ex确定为一种SCFSlmb底物。最后，这项研究表明，Hippo通路活性直接抑制Ex降解，从而表明有一种双重安全机制，参与Ex降解抑制和Hipp信号存在时的ex转录抑制，以调节和确保果蝇发育过程中Hippo信号转导的结果。

原始出处：

Zhang H1, Li C2, Chen H1, Wei C1, Dai F1, Wu H1, Dui W1, Deng W3, Jiao R4.SCFSlmb E3 ligase-mediated degradation of Expanded is inhibited by the Hippo pathway in Drosophila.Cell Res. 2014 Dec 19. doi: 10.1038/cr.2014.166. [Epub ahead of print]

作者：王英



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