Cell子刊：中国科学院叶克强等表明肠道诱导的α-突触核蛋白和Tau蛋白能够同时引发帕金森病和阿尔茨海默病！

Tau蛋白与α-突触核蛋白(α-Syn)相互作用，并在路易小体中与其共定位，影响帕金森病(PD)的α-Syn病理。然而，这些生化事件是否调节α-Syn病理从肠道扩散到大脑仍不完全清楚。

2024年9月5日，中国科学院深圳先进技术研究院叶克强、空军军医大学武胜昔、项捷共同通讯在Neuron在线发表题为“Gut-induced alpha-Synuclein and Tau propagation initiate Parkinson’s and Alzheimer’s disease co-pathology and behavior impairments”的研究论文，该研究表明肠道诱导的α-突触核蛋白和Tau蛋白繁殖引发帕金森病和阿尔茨海默病的共同病理和行为障碍。

研究发现α-Syn和Tau的共同病理在肠诱导的SYN103^+/-和/或TAU368^+/-转基因小鼠模型中扩散到大脑，引发行为缺陷。最初观察到肠道病理，随后α-Syn或Tau病理传播到DMV或NTS，然后传播到其他脑区。值得注意的是，双转基因小鼠(Both)比单转基因小鼠更广泛的扩散和广泛的神经元损失。截断迷走神经和α-Syn缺乏显著抑制突触核蛋白病或tau病的扩散。α-Syn PET示踪剂[¹⁸F]-F0502B检测到α-Syn在肠道和大脑中的聚集。因此，α-Syn和Tau的共同病理可以从肠道传播到大脑，引发行为障碍。

帕金森病(PD)是第二常见的神经退行性疾病，是脑内聚集性α-突触核蛋白(α-Syn)包涵体的代表性疾病，也称为突触核蛋白病。α-Syn聚集出现在黑质(SN)并引发多巴胺能神经元死亡，这是PD的病理标志。然而，α-Syn聚集体可以在胃肠道中比在大脑中更早地被检测到。Braak等人假设α-Syn错误折叠和聚集可能始于肠神经系统(ENS)，并主要通过迷走神经以自我促进的方式跨突触传播。近年来，Braak的假设得到了支持，有证据表明，ENS中异常的α-Syn积累可以被转运到迷走神经背侧运动核(DMV)、SN和其他高级脑区。将重组或患者来源的预形成原纤维(PFFs)注射到啮齿动物模型的肠肌层，可诱导聚集蛋白通过迷走神经向DMV和SN传播。然而，这些模型有一些局限性。

肠道注射部位、深度和剂量的精确操作具有挑战性，导致不同研究小组之间的传播过程不同。大多数注射剂量比大脑中存在的剂量高几个数量级，这就质疑了模拟帕金森病病理的准确性。此外，PFF的制备和纯化主要影响最终的神经毒性和朊病毒样能力，这可能导致实验不稳定。此外，这些模型无法区分大脑中的内源性和肠源性PFFs，这就提出了肠源性PFFs是否可以直接进入大脑的问题。因此，迫切需要开发一种创新的小鼠模型，真实地模拟ENS PD病理进展，该模型可以进一步研究肠脑转运和干预治疗，可以测试抑制疾病进展。

机理模式图（图源自Neuron）

哺乳动物天冬酰胺内肽酶(AEP)是一种pH依赖性的内溶酶体半胱氨酸蛋白酶，在天冬酰胺残基后裂解其底物。在之前的研究中，AEP切割阿尔茨海默病(AD)中的Tau蛋白和PD中的α-Syn蛋白，产生Tau N368和α-Syn N103片段，增强朊病毒样蛋白聚集并增加大脑中的神经毒性。研究人员已经证明了PD和AD患者的肠道活检组织中检测到Tau N368和α-Syn N103。这些截尾在PD患者的肠道组织中共定位。此外，Tau与α-Syn相互作用并形成更紧密的神经毒素原纤维，以AEP依赖的方式显示增强的传播潜力和神经毒性。向肠道注射α-Syn N103和Tau N368 PFFs比全长PFFs诱导更多的PFFs通过迷走神经传播，这表明AEP裂解片段PFFs可能在启动PD从ENS到中枢神经系统(CNS)的进展中发挥更重要的作用。

在该研究中，作者建立了肠诱导的转基因小鼠模型，通过红色荧光蛋白(RFP)标签诱导α-Syn N103、Tau N368或双片段在ENS中表达，而在大脑中不表达。四环素诱导后，Tau N368或Syn N103截断物以时间依赖性的方式在肠神经元中表达和聚集，并伴有肠道功能障碍。RFP标记的α-Syn N103和Tau N368出现在许多脑区，聚集的α-Syn和Tau通过脑干传播到新皮层。此外，这两种片段的诱导表明，在ENS和具有较多酪氨酸羟化酶(TH)和脑内总神经元损失的脑区形成了更多的聚集体。小鼠模型还以时间依赖的方式显示运动功能障碍和认知障碍，模仿PD患者的行为障碍。使用[¹⁸F]标记的F0502B(一种新发现的α-Syn PET示踪剂)通过正电子发射断层扫描(PET)成像验证了路易体样病理。因此，该研究结果支持这样的观点，即肠道PET计算机断层扫描(CT)成像可能是临床诊断前驱PD患者肠道功能障碍的潜在措施。

参考消息：

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(24)00576-2