SLICC 队列研究证实：羟氯喹能够降低狼疮发作的风险

大多数风湿病学家都清楚 1991 年加拿大羟氯喹研究组的里程碑式研究，该研究报告了一项前瞻性随机双盲研究的结果，在该研究中，羟氯喹 (HCQ) 在系统性红斑狼疮 (SLE) 患者中继续使用或停用。6 个月后，停用 HCQ 的组中出现临床症状（新的或更严重的疾病表现）的频率是 2.5 倍。额外三年的随访表明，继续使用 HCQ 的患者的主要发作（包括狼疮性肾炎和血管炎病例）减少了 57%，尽管由于研究对象数量较少，这在统计学上并不显着。值得注意的是，测量 HCQ 的血液水平可能有助于检测不依从性，并可以预测疗效和视网膜毒性。评估继续或停止 HCQ 治疗的益处与风险仍然是患者的一个重要优先事项，并且确定那些在停用该药物后可能保持低疾病活动或缓解的患者的特征仍然是有效管理狼疮的一个问题疾病。

根据系统性狼疮国际合作诊所 (SLICC) 初始队列的数据，在一份新报告中提出了关于 SLE 患者继续 HCQ 治疗的相对益处和风险的指导。SLICC 研究人员是一个来自 33 个临床中心的跨国小组，研究了 1999 年至 2019 年前瞻性纳入队列的 1711 名 SLE 患者中的 1460 名开始 HCQ 治疗的患者。该研究的主要结果是出现以下事件中的第一个事件的时间，表明突发：需要增强治疗（包括 HCQ、氯喹、糖皮质激素、免疫抑制药物或生物制剂），SLEDAI-2000 (2K) 增加≥4 或因 SLE 住院。治疗增强是所有组中最常见的耀斑结果测量，而住院率最低。回顾性分析了降低或停用 HCQ 患者与维持初始剂量患者相比的发作（维持和停用 HCQ 组平均为 1.7 年，降低 HCQ 组平均为 2.0 年），并确定了与耀斑独立相关的因素。重要的是，这项大型、多地点、多研究人员的研究证实了最初加拿大研究中发表的一般观察结果。

除了表明 HCQ 治疗对发作的益处的数据外，了解 HCQ 的有益和有害影响的机制可以为患者管理中的共同决策提供信息。HCQ 的好处传统上归因于其碱化细胞内溶酶体的能力，限制了抗原呈递细胞的功能。由于内体 toll 样受体 (TLR) 在驱动 I 型干扰素的产生和 B 细胞分化中的作用已作为狼疮发病机制的关键组成部分获得支持，HCQ 介导的那些内体 TLR（主要是 TLR7、8 和 9 ) 被认为是 SLE 疗效的重要贡献者。最近对 HCQ 介导的功能的调查扩大了对其有益和有害影响的理解。

HCQ 产生有益和有害影响的机制：

作为弱碱，HCQ 和氯喹是 4-氨基喹啉的衍生物，在细胞内酸性内溶酶体中积累并中和其 pH 值，可能会改变主要组织相容性复合物 (MHC) II 类分子上的蛋白质加工和抗原呈递，并抑制 TLR 信号传导和由此产生的I 型干扰素、促炎细胞因子和产生自身抗体的 B 细胞的分化。除了对内体 pH 的影响之外，HCQ 还直接与核酸结合，有利于与 DNA 大沟中富含鸟苷 - 胞嘧啶的序列结合，从而可能阻断 DNA 与 TLR9 的相互作用。同样，HCQ 可以结合 RNA，抑制 RNA 感应 TLR7 和 TLR8 的激活。观察到的 HCQ 对细胞因子分泌的抑制可能是由于其高尔基体碱化，损害蛋白质分泌。

与任何与患者讨论疾病管理的情况一样，对 HCQ 的益处以及潜在危害的了解应该基于最可靠的可用数据。对 SLICC 队列的研究证实了 HCQ 治疗对降低狼疮发作风险的影响，并提供了可以为患者和医生之间的讨论提供信息的数据。对药物分子机制的了解，特别是与当前狼疮发病机制概念一致的机制，支持将 HCQ 纳入治疗方案的理由。

参考文献：Crow MK, Kirou KA. Hydroxychloroquine and lupus flare: a good drug, but we need to do better. Ann Rheum Dis. 2022 Mar;81(3):303-305. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221590. Epub 2022 Jan 17. PMID: 35039325.