盘点：你需要了解的质子泵抑制剂
2016-11-29 MedSci MedSci原创
质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物，它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡可减少胃酸由腺胃粘膜。它们通常可缓解胃酸反流症状或减轻胃食管反流病(GERD)患者的痛苦。质子泵抑制剂也可用于治疗消化性胃溃疡和由胃酸反流引起的食管损伤。伴随着PPI的长期、大量应用，以及应用人群的不断扩大，一些新的严重的不良反应逐
质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物，它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡可减少胃酸由腺胃粘膜。它们通常可缓解胃酸反流症状或减轻胃食管反流病(GERD)患者的痛苦。质子泵抑制剂也可用于治疗消化性胃溃疡和由胃酸反流引起的食管损伤。伴随着PPI的长期、大量应用，以及应用人群的不断扩大，一些新的严重的不良反应逐步被发现。小M整理了近期有关PPI研究的新进展与大家分享。
【1】Gastroenterology：质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂的使用会导致铁缺乏！
近日，来自于美国加利福尼亚奥克兰凯萨医疗机构研究部门的Douglas A Corley教授及其研究团队在消化病领域顶级杂志Gastroenterology上发表了一篇文章，该项目为以社区为基础的病例对照研究，旨在评估胃酸抑制药物的使用和随后的铁缺失风险之间的相关性。
研究人员比较了77,046例新诊断的铁缺失患者（1999年1月至2013年12月）与389,314例对照者以往药物治疗（暴露）情况、临床结局和使用电子数据库所带来的潜在混杂因素。研究者排除了有预先存在铁缺失危险因素的患者，采用条件Logistic回归对相关性进行了估计。
研究结果显示，在没有已知的铁缺失危险因素的患者中，使用2年以上的胃酸抑制剂与后续铁缺失风险增加相关，而且这种相关性随着抑酸制作用的增加而加强，随着停药而减弱。（文章详见--Gastroenterology：质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂的使用会导致铁缺乏！）
【2】Am J Kidney Dis：质子泵抑制剂增加肾脏移植者髋部骨折风险
最近，肾脏病领域权威杂志Am J Kidney Dis上发表了一篇来自美国帕洛阿尔托斯坦福大学医学院的Colin R. Lenihan博士及其团队的研究文章，旨在明确在肾脏抑制接受者中服用PPI与髋部骨折之间的相关性。
该研究采用病例对照研究，研究人员通过美国肾脏数据系统确定了231例首次髋部骨折的肾脏移植患者。在髋部骨折指示日期，研究人员给病例组匹配了15,575例在年龄、性别、种族和移植年份方面相当的对照者，该研究的预测指标为PPI的服用情况，主要结局事件为首次髋部骨折。
在髋部骨折指示日期前一年，病例组被给予PPI处方的比例为65.4%，而对照组为57.4%。此外，34.6%的病例和28.9%的对照者在髋部骨折指示日期前一年内>80%时间在服用PPI（高剂量PPI服用者）。髋部骨折与任何剂量和高剂量PPI服用者未经调整的比值比分别为1.55（95%可信区间为1.18-2.05）和1.65（95%可信区间为1.2-2.27）。
当对基础人口统计学、临床和药理协同因素进行调整后，服用任何剂量和高剂量PPI仍与髋部骨折存在相关性，其比值比分别为1.39（95%可信区间为1.04-1.84）和1.41（95%可信区间为1.02-1.95）。
总之，PPI的使用与美国肾移植人群髋部骨折风险存在相关性。（文章详见--Am J Kidney Dis：质子泵抑制剂增加肾脏移植者髋部骨折风险）
【3】Am J Gastroenterol：长期使用质子泵抑制剂，不会增加骨折风险
多种研究表明质子泵抑制剂（PPI）和骨折之间存在联系。但是这种关联的因果关系是值得怀疑的，因为没有一个明确的作用机制，也没有通过使用双光子X线吸收法（DXA）证实质子泵抑制剂对面积骨密度（aBMD）存在某种作用的证据。
我们使用三维定量计算机断层扫描(3D-QCT)成像来确定长期使用PPI与骨结构变化之间的联系，独立于aBMD。
我们选取的样本均为长期服用PPI的患者，服药时间≥5年，匹配在前5年没有使用PPI的类似队列。所有受试者均接受DXA评估aBMD、3D-QCT评估体积骨密度、以及骨代谢的标记物。测量骨强度，包括屈曲比和截面模量，同时进行组间比较。
研究纳入104例受试者，其中PPI使用者和非使用者各占52例。两组间的标准骨密度、体积骨密度、骨代谢标志物和骨强度指标均无显著性差异。
长期使用PPI不会导致骨密度和骨强度的变化，所以不会导致骨折风险的增加。这些发现提供了进一步的证据表明，使用PPI与骨折之间并没有因果关系。（文章详见--Am J Gastroenterol：长期使用质子泵抑制剂，不会增加骨折风险）
【4】BMJ：质子泵抑制剂对社区获得性肺炎的发生率的影响
最近，顶级医学杂志BMJ上发表了一篇研究，旨在探究质子泵抑制剂与社区获得性肺炎发生率之间的关系。该研究评估了PPI使用前后社区获得性肺炎的风险，并且明确没有被测量到的混杂因素能否解释这种相关性。
该研究采用队列研究和自我对照的病例系列，以英国临床实践研究数据链（1990至2013年）为基础，参与者为首次服用PPI的成年患者，以及相匹配的对照者。社区获得性肺炎与PPI处方之间的相关性通过三种方法进行评估：第一种，校正潜在的混杂因素后，研究人员采用多变量Cox模型来比较服用PPI的患者与对照者患社区获得性肺炎的风险；第二种，自我对照的病例系列；第三种，在首次服用PPI前后12个月内进行之前事件发生率比（PERR）分析。
该研究共纳入了160,000名首次服用PPI患者。调整后的Cox回归分析显示服用PPI组发生社区获得性肺炎的风险要比对照组高1.67（95%可信区间为1.55至1.79）倍。在自我对照病例系列中，在48,451名服用过PPI并伴有社区获得性肺炎记录的患者中，在服用PPI30天内发病率比为1.19（95%可信区间为1.14至1.25），但是在服用PPI前30天社区获得性肺炎发病率比更高（1.92，95%可信区间为1.84至2.00）。之前事件发生率比的Cox回归同样显示出在服用PPI前一年社区获得性肺炎的发生率比服用PPI后一年更大。这样的分析表明肺炎相对风险降低与服用PPI有关（之前事件发生率比为0.91，95%置信区间为0.83到0.99）。
由此可见，PPIs与社区获得性肺炎风险之间的相关性可能是完全由于混杂因素引起的。（文章详见--BMJ：质子泵抑制剂对社区获得性肺炎的发生率的影响）
【5】Hypertension：质子泵抑制剂可抑制口服亚硝酸盐的降压效应
近日，心血管权威杂志Hypertension上发表一项随机、双盲和安慰剂对照交叉研究的结果，在这项研究中研究人员评估了质子泵抑制剂对亚硝酸盐急性心血管效应的影响。
在这个研究中，共纳入了15名健康的不吸烟、并且血压正常的受试者，年龄在19至39岁之间，在患者服用亚硝酸钠（0.3mg kg−1）之前，提前服用安慰剂或埃索美拉唑（3×40mg），并对患者进行血压监测。研究者发现服用安慰剂进行对照的参与者服用亚硝酸盐可以降低收缩压超过6±1.3 mmHg，而埃索美拉唑预处理后，这些参与者服用亚硝酸盐的降压效应明显减弱。服用亚硝酸盐后两组参与者血浆中硝酸盐、亚硝酸盐和亚硝基类物质的峰值水平相似。在8名健康志愿者中，研究者对受试者通过静脉注射剂量递增的亚硝酸钠（1、10和30 nmol·kg−1min−1），有趣的是，虽然血浆中亚硝酸盐峰值可以达到口服亚硝酸盐（≈1.8µmol/L）的同一水平，但是静脉注射亚硝酸盐不会引起血压变化。在啮齿类动物中，埃索美拉唑不会影响NO供体（DEA NONOate）或血管舒张剂硝普钠和乙酰胆碱对血压的影响。
综上所述，亚硝酸盐的急性降压效应需要一个酸性的胃环境作为保障。需要进一步的研究探讨使用质子泵抑制剂引起相关的心血管并发症是否与其干扰了硝酸盐-亚硝酸盐-一氧化氮途径有关。（文章详见--Hypertension：质子泵抑制剂可抑制口服亚硝酸盐的降压效应）
【6】JAMA Oncol：注意！口服化疗药物治疗时，联用质子泵抑制剂，会导致更差的生存！
本研究的目的是，探究如质子泵抑制剂(PPIs)等胃酸抑制剂，是否会对卡培他滨的疗效不利。
研究纳入了545例ERBB2/HER2阳性的性转移性食管癌（GEC）患者，按1:1随机分为卡培他滨和奥沙利铂(CapeOx)伴或不伴拉帕替尼。比较使用或没有使用PPIs患者的无进展生存期（PFS）和总生存（OS）情况。
在这545例GEC患者（中位年龄60岁；406例[ 74% ]男性）中，229例接受PPIs (42.0%)治疗，在两个治疗组的分布是类似的。
安慰剂组，PPI治疗的患者与未使用PPI治疗的患者相比，有更差的中位PFS4.2 vs 5.7个月 (HR, 1.55; 95% CI, 1.29-1.81, P < 0.001)，更差的OS 9.2 vs 11.3个月(HR, 1.34; 95% CI, 1.06-1.62; P =0 .04)，及疾病控制率(83% vs 72%; P =0 .02)。
校正年龄、种族、疾病分期、性别后，多变量分析显示，PPI治疗的患者有更差的PFS(HR, 1.68; 95% CI, 1.42-1.94; P < .001)和OS(HR, 1.41; 95% CI, 1.11-1.71; P = .001)。
使用CapeOx+拉帕替尼治疗的患者，PPI对PFS(HR, 1.08; P = .54)和OS(HR, 1.26; P = .10)的影响更小。不过多因素分析仍显示，PPI治疗会对这组患者的OS产生不利影响。
质子泵抑制剂可能通过胃内PH值的改变，影响药物的溶解和吸收，进而导致患者的生存变差。（文章详见--JAMA Oncol：注意！口服化疗药物治疗时，联用质子泵抑制剂，会导致更差的生存！）
作者：MedSci
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