【Nat Med】专家观点：感染是CAR-T治疗后非复发死亡的主要驱动因素

靶向BCMA或CD19的CAR-T细胞产品是多发性骨髓瘤和多种B细胞淋巴瘤的有效疗法，这些产品在CAR设计(例如使用不同的共刺激结构域)、制备方案和剂量(例如CD4⁺和CD8⁺ CAR-T细胞的组成)方面存在差异，从而影响其的疗效和安全性。例如，与其他靶向CD19的CAR-T细胞产品相比，axicabtagene ciloleucel (axi-cel)具有更严重的细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。此外使用ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel)治疗的患者中也有报道为帕金森症状为特征的运动障碍（不同于ICANS）。

《Nature Medicine》近日发表一项系统回顾和meta分析，纳入6种CAR-T产品共46项临床试验和真实世界研究的7604例患者，报告了CAR-T治疗中的非复发死亡率（NRM），并指出感染是CAR-T细胞治疗后非复发死亡的最常见原因。对于弥漫性大B细胞淋巴瘤，axi-cel的NRM高于tisa-cel和liso-cel；对于多发性骨髓瘤，cilta-cel比ide-cel具有更高的NRM。总体而言，感染占报告的非复发死亡的一半，其中约半数归因于COVID-19；第二恶性肿瘤和心血管事件是NRM的第二和第三常见原因，而只有11.5%的NRM是由早期CAR-T细胞相关毒性CRS和ICANS所引起。该研究强调了临床风险缓解策略的必要性和对CAR-T细胞相关血细胞减少症的更深入了解。

根据既往研究，axi-cel发生严重CRS、ICANS和血液毒性的风险高于tisa-cel，这可能是上述研究中其NRM较高的原因。此外，在临床试验和真实世界研究中，感染并发症和长期血液毒性已确定为NRM的重要驱动因素。关于最近关注的CAR-T细胞输注后病毒载体整合导致T细胞淋巴瘤风险，上述研究中T细胞肿瘤发病率较低，与其他研究相似；但该研究中42.2%的恶性肿瘤相关死亡信息不全。

该研究相对详细，但考虑到每种 CAR-T 细胞产品的总体疾病特异性NRM，目前仍不清楚宿主和疾病相关因素（例如接受二线或三线治疗的患者人群的基线差异）及纳入研究的异质性（例如随访持续时间不同、临床试验和真实世界患者研究的数据收集不同）对NRM 的影响有多大。此外，如果可以区分 CAR-T 细胞产品之间 NRM 的原因，就可以指导产品选择和量身定制产品监测，以及给予抢先和支持性管理策略，但该研究不足以深度解析产品特异性毒性特征。

尽管如此，在所有批准的CAR-T细胞产品中，感染是NRM的主要驱动因素这一发现为进一步的临床和科研奠定了基础。患者、疾病和治疗前相关因素（如既往治疗线）可增加患者对感染的易感性，主张增加预防和通过粒细胞集落刺激因子(G-CSF)预防(以减少中性粒细胞减少的深度和持续时间)，以及抗生素、病毒预防和免疫球蛋白替代治疗。鉴于COVID-19相关死亡率很高，还应包括在CAR-T细胞治疗之前接种SARS-CoV-2疫苗。然而，除了预期的B细胞发育不全和低丙种球蛋白血症之外，CAR-T细胞本身是否可以通过介导血液毒性来增加患者对感染的易感性仍存在问题。在已批准的和正在研究的CAR-T细胞产品以及不同的疾病中都观察到长时间和深度中性粒细胞减少，这一事实强烈表明CAR-T细胞活性与持续的造血抑制之间存在联系。事实上，细胞因子水平（特别是IL-18）升高与CAR-T细胞扩增和长期血细胞减少具有关联，表明细胞因子在响应CAR-T细胞激活时可产生骨髓毒性作用。

随着CAR-T细胞疗法越来越多地用于各种血液系统恶性肿瘤和实体瘤，未来的研究应侧重于提高疗效，同时最小化毒性和NRM。上述研究结果强调了感染对NRM的影响，并呼吁对CAR-T细胞诱导的造血抑制进行进一步的机制研究，以及临床监测和管理策略，以减轻感染风险，改善CAR-T细胞治疗的发展前景。

参考文献

Viktoria Blumenberg, Marcela V Maus.Tracking non-relapse mortality after CAR T cell therapy.Nat Med . 2024 Aug 30. doi: 10.1038/s41591-024-03212-2.