【AJH】多发性骨髓瘤串联移植后的第二原发恶性肿瘤分析

MM自体移植的第二肿瘤

自体造血干细胞移植（HSCT）是适合移植多发性骨髓瘤（MM）患者的标准治疗，可显著改善患者总生存期（OS），部分患者可实现10年以上的生存。但自体移植患者发生第二原发恶性肿瘤（SPM）的风险增加，包括第二血液恶性肿瘤(SHM)。

为了评估SPM的发生率和特征及其对OS的后续影响，以及与单次自体造血干细胞移植相比，串联自体造血干细胞移植是否与SPM风险升高有关，学者对四项试验中接受治疗的1379例新诊断MM患者进行了回顾性分析，结果近日发表于《American Journal of Hematology》。

研究结果

该研究纳入四项1989-2008年期间的TT(TOTAL THERAPY)试验，试验的患者均计划接受串联移植：TT I (NCT00580372)、TT II (NCT00083551)、TT IIIA (NCT00081939)和TT IIIB (NCT00572169)。中位随访16.6年。四项试验共纳入1379例患者，进行2640次移植，多为首次HSCT (n=1267)或二次HSCT (n=1034); 974的患者(71%)接受了串联HSCT，两次移植中位间隔3.2个月。

简单来说，TT I是一项II期临床试验，包括长春新碱、阿霉素、地塞米松(VAD)和大剂量环磷酰胺采集外周血干细胞，连续输注环磷酰胺、依托泊苷、顺铂(DECP)和地塞米松，随后持续输注维持干扰素(IFN)-α2b。在TT2试验中，668例患者被随机分配接受沙利度胺(TT II A臂)或不接受沙利度胺(TT IIB臂)；两臂患者都接受4个周期的D(T) -PACE(顺铂、阿霉素、环磷酰胺和依托泊苷)诱导，然后接受基于美法仑的串联自体造血干细胞移植，以及4个周期剂量降低的D(T) -PACE巩固和IFN-α-2b维持；在TT II+中，沙利度胺持续使用直到出现进展或不可接受的毒性。TT IIIA和TT IIIB患者接受2个周期的硼替佐米、沙利度胺和地塞米松(VTD)-PACE诱导，随后进行基于美法仑的串联自体HSCT和2个周期剂量降低的VTD-PACE巩固治疗；两试验在3年维持/延长治疗方面的不同之处在于，TT IIIA患者在第一年接受VTD治疗，在接下来的2年接受TD治疗，而TT IIIB患者在3年接受硼替佐米、来那度胺和地塞米松(VRD)治疗。

共78例患者(5.6%)发生第二血液恶性肿瘤（SHM），包括61例(4.4%)为MDS、MDS/MPN和AML，4例(0.3%)为ALL。中位随访期为15年，大多数存活患者未出现SHM。四项试验中15年发生SHM的比例如下：TT I为7.4%，TT II (A臂)为6.4%，TT II (B臂)为8%，TT IIIA为8%，TT IIIB为3.8%。RMTL分析未发现串联移植与单次移植之间有统计学差异(6.8% vs 4.3%，p=0.767)。此外各试验之间SHM发生率有所差异。

105例患者（7.6%）发生第二实体瘤，包括8例患者发生超过一种实体瘤。最常见的第二实体瘤为前列腺癌(22)、乳腺癌(15)和结直肠癌(15)。不同试验之间实体瘤发生率无差异。中位随访15年，大多数存活患者未发生实体瘤。15年随访中继发实体瘤患者的比例如下：TT I为8.5%，TT II(A臂)为15.7%，TT II为13.6%，TT IIIA为8.2%，TT IIIB为10.9%。未发现串联移植与单次移植之间实体瘤有统计学差异(8.6% vs. 5.6%)。

串联移植的OS长于单次移植（10.88 vs 6.08年，p<0.001）。

讨论&总结

该研究是MM患者接受串联自体造血干细胞移植的SPM风险的最大和最全面的分析，且随访时间最长。研究全面检查了在各种早期TT（含细胞毒药物）方案下接受自体HSCT治疗的MM患者的SPM，SHM为5.6%，第二实体瘤为7.6%。在早期TT方案中接受串联自体造血干细胞移植并随访超过15年的患者中，SHM和第二实体瘤的发生率相对较低（6.8%和8.6%）。进入新药时代，可以合理预期SPM会更低。MM患者的自体HSCT，特别是串联自体HSCT，可显著改善OS，适合的患者应尽早考虑移植。

虽然目前串联自体造血干细胞移植的使用率较低，但根据EHA-ESMO临床实践指南，它仍是高危MM的标准治疗。NCCN指南建议，所有适合的患者都可以考虑采用串联自体HSCT，且适合首次自体HSCT后没有达到至少很好的部分反应的患者和高危MM患者。作者做法是为年轻患者和高危患者提供串联自体HSCT。

出现SHM或第二实体瘤与较差的OS相关，因此在监测和管理这些并发症方面保持警惕极为重要。虽然串联移植未增加恶性肿瘤的发生率，但老年MM患者进行严格筛查仍有必要，并根据既定指南特别建议监测血液学异常和常见实体瘤，如乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和黑色素瘤。

参考文献

Al Hadidi S, et al. Second primary malignancies after tandem autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma.Am J Hematol . 2024 Aug 7. doi: 10.1002/ajh.27452