CLIN CANCER RES：血浆与组织TMB作为度伐利尤单抗加曲美木单抗对转移性结直肠癌患者反应的生物标志物研究

尽管免疫检查点抑制剂在MSI-H mCRC中显示出显著疗效，但在MSS mCRC中其疗效受到限制，TMB被广泛研究作为预测免疫检查点抑制剂疗效的生物标志物，但此生物标志物的数据集中缺乏结直肠癌，且在MSS mCRC中尚无前瞻性数据支持其预测价值，已有初步结果表明，血浆TMB可能预测MSS mCRC患者对度伐利尤单抗联合曲美木单抗的响应，然而，组织TMB在MSS mCRC免疫治疗反应预测方面的价值尚不明确，此外，既往研究还表明先前治疗可能导致组织TMB升高，但血浆TMB对先前治疗的响应尚不明确。该研究旨在通过比较血浆和组织来源的TMB，评估其作为预测免疫检查点抑制剂疗效的生物标志物的价值，并探讨先前治疗对血浆TMB的影响。

方法

该研究收集了180名患者的血液样本进行血浆检测和采集了180名患者的肿瘤组织进行全外显子测序，通过对血浆样本进行ctDNA测序，对组织样本进行全外显子测序，并计算血浆和组织来源的TMB，比较血浆和组织来源的TMB，评估其作为预测免疫检查点抑制剂疗效的生物标志物的价值，探讨先前化疗、抗EGFR治疗和DNA修复突变对血浆TMB的影响。

研究结果

血浆TMB显著高于组织TMB，两者无相关性，当仅考虑克隆性血浆TMB时，与组织TMB更为接近，存在微弱相关性。组织TMB≥10 mut/Mb无法预测度伐利尤单抗联合曲美木单抗的疗效，无法识别出从免疫治疗中获益的患者，血浆TMB≥28 mut/Mb可预测度伐利尤单抗联合曲美木单抗的疗效。克隆性和亚克隆性血浆TMB阈值也可有效区分患者，且与生存期相关，长期化疗与较高的血浆TMB相关，先前接受抗EGFR治疗也与较高的血浆TMB相关，而DNA修复突变与较高的克隆性和亚克隆性血浆TMB相关。

结论

血浆TMB（包括克隆性和亚克隆性）可能识别出更有可能从免疫治疗中获益的患者，但需要进一步验证，组织TMB提供无预测价值，无法识别出从免疫治疗中获益的患者。长期化疗和先前抗EGFR治疗与较高的血浆TMB相关，这表明治疗可能影响TMB水平，血浆TMB相对于组织TMB具有更好的实用性，允许在患者治疗过程中重复检测TMB。这些结论强调了血浆TMB相对于组织TMB在预测MSS mCRC免疫治疗反应方面的优势，但也指出了其需要进一步验证的局限性。

原始出处

Jonathan M. Loree, Emma Titmuss, James T. Topham, Hagen F. Kennecke, Harriet Feilotter, Shakeel Virk, Young S. Lee, Kimberly Banks, Katie Quinn, Aly Karsan, Daniel J. Renouf, Derek J. Jonker, Dongsheng Tu, Chris J. O'Callaghan, Eric X. Chen; Plasma versus tissue tumor mutational burden as biomarkers of durvalumab plus tremelimumab response in patients with metastatic colorectal cancer in the CO.26 trial. Clin Cancer Res 2024.