【Blood】复发难治性套细胞瘤淋巴瘤的治疗

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型，其病程介于惰性到高度侵袭性，预后有限。淋巴结型MCL(80-90%的病例)的特征包括IGHV未突变、SOX11过表达以及临床行为更具侵袭性，而白血病性非淋巴结型MCL(10-20%的病例)多以脾肿大和白血病性表现为特征，典型表现为IGHV突变、SOX11阴性，表现为惰性行为。

靶向治疗方案在一线和复发疾病中的应用越来越多地塑造MCL的治疗前景，新的靶向和免疫治疗方显著改善了难治性或复发性（R/R）MCL患者的预后。然而长期预后仍有限，复发/难治性患者（特别是BTK抑制剂治疗失败的患者）通常预后不佳。

考虑到MCL的临床异质性，最重要的是确定以高细胞增殖(Ki-67>30%)或TP53改变为特征的高危病例。高TP53和Ki67>30%以及母细胞样形态可定义高危生物学，其无失败生存期(FFS)和总生存期（OS）显著缩短。免疫组化检测的Ki-67表达联合MIPI (MIPI-c)是一种强烈推荐的评估个体风险的工具，此外两年内早期复发(POD24)也与显著较差的预后相关。

关于POD24的风险，只有基线变量(年龄、表现状态、LDH、白细胞和Ki67>30%)与POD24状态显著相关，自体干细胞移植(ASCT)或利妥昔单抗维持(RM)与POD24状态无显著相关。

其他疾病生物学因素对预后的影响尚未充分了解，需要更好的综合表征。MCL是恶性淋巴肿瘤中基因组不稳定性最高的肿瘤之一，与非淋巴结型MCL相比，经典型MCL更具侵略性的行为与更多的驱动基因改变相关。就个体基因改变而言，关键的预后遗传改变为TP53(突变和缺失)和CDKN2A/B缺失。鉴于TP53突变、复杂核型等对预后的影响以及随时间推移可获得继发性基因异常，强烈建议复发时重新活检。

目前MCL的新兴治疗多聚焦于靶向治疗和免疫治疗，建议的靶向治疗方案如下。

BTK抑制剂改变了R/R MCL的治疗，例如伊布替尼、泽布替尼、阿可替尼、奥布替尼等，它们之间缺乏疗效差异的报道，因此需要考虑毒性特征。伊布替尼最常见的≥3级事件包括中性粒细胞减少症(17.0%)、肺炎(13.5%)、血小板减少(12.4%)、贫血(10.5%)、房颤(6.8%)和高血压(5.1%)，阿可替尼≥3级事件包括中性粒细胞减少(10%)、贫血(9%)和肺炎(5%)，泽布替尼的≥3级事件为中性粒细胞减少(18.6%)、肺炎(12.8%)、血小板减少(7.0%)和贫血(5.8%)。但应注意，试验间较差比较存在缺陷。总的来说，新一代BTK抑制剂的毒性谱似乎更佳，阿可替尼和泽布替尼作为单药治疗时应作为首选。

BTK抑制剂联合其他药物的探索很多，旨在进一步提高BTK抑制剂单药治疗的疗效。具有高危特征(母细胞形态、高MIPI评分和高Ki67%)的患者生存率较低，且毒性也会增高。

首次复发时应选择BTK抑制剂为基础的联合治疗。AIM和SYMPATICO研究显示伊布替尼联合维奈克拉在复发时具有可耐受的毒性，特别是对于TP53突变的患者，该方案应该作为首次复发时的首选联合方案。如果进一步的研究可以证实，MRD阴性CR患者治疗中断后可获得无治疗持续缓解，并且复发后再治疗有效，那么有限期治疗可进一步增加联合方案的吸引力。

对于BTK抑制剂治疗失败的患者，维奈克拉是有希望的选择，具有良好的缓解率，但PFS仍不满意，或应用于早线治疗和联合其他方案。R-BAC(利妥昔单抗、苯达莫司汀、阿糖胞苷)也是选择之一，但毒性较高。非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib具有不同的分子学机制，可以克服共价BTK抑制剂的耐药。

CAR-T细胞疗法在R/R MCL中疗效显著，即使在BTK抑制剂治疗失败后也能诱导长期缓解；此外联合伊布替尼时对于单采产品的健康度有协同影响，该联合方案对于有限期治疗具有吸引力。CAR-T细胞治疗应该是BTKi难治性高危患者的首选。此外，对于TP53突变患者，CAR-T可视为二线治疗，因为这些患者可能对BTKi治疗反应不佳；但对于该亚组，伊布替尼联合维奈克拉有效。对于低危、共价BTK抑制剂失败的患者，pirtobrutinib可能是有价值的替代方案。

对于TP53突变和复发性MCL等高危患者，如果适合移植，则异基因移植可作为选择之一，但移植相关重度和迟发性毒性较常见。随着免疫治疗的使用，异基因移植受到限制。此外，免疫治疗联合异基因移植的探索较少，对于高危患者或许具有潜力。

T细胞衔接双特异性抗体在R/R MCL中也获得良好疗效，例如格菲妥单抗、epcoritamab、Odronextamab、mosunetuzumab等，此外CAR-T复发后使用双抗（格菲妥单抗）也有探索。双抗的早期疗效非常有希望，尽管中位DOR似乎不如CAR-T细胞疗法，但免疫相关毒性，特别是神经毒性相对较低，因此发生ICANS的高危评分患者应考虑使用双抗。

抗体药物偶联物包括Loncastuximab tesirine、Zilovertamab vedotin、维泊妥珠单抗(polatuzumab vedotin)也在I期或II期研究中探索，初步疗效喜人。

参考文献

Silkenstedt E, et al. Treatment of Relapsed/Refractory MCL.Blood . 2024 Jul 26:blood.2023022353. doi: 10.1182/blood.2023022353.