自身免疫性肝病临床研究2010年度进展

作者：首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心段维佳贾继东 来源：中国医学论坛报

首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心贾继东

       近年来，国内外学者对自身免疫性肝病的研究不断深入，在其发病机制、诊断及治疗等方面均取得了一定的进展。2010年，国外学会等组织对自身免疫性肝病的指南进行了更新，如美国肝病研究学会（AASLD）发表了原发性硬化性胆管炎（PSC）和自身免疫性肝炎（AIH）诊疗指南，还发表了原发性胆汁性肝硬化（PBC）试验设计原则的会议文件。国际自身免疫性肝炎工作组（IAIHG）也在2010年发表了关于重叠综合征的立场文件。

　　本文对2010年国内外学者们在自身免疫性肝病研究领域里所取得的主要进展进行简要回顾，与广大读者共享。

原发性硬化性胆管炎

　　2010年，AASLD发表了PSC诊治指南。

　　PSC的诊断

　　对于存在碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）升高等胆汁淤积生化特征的患者，如果胆管造影[磁共振胆管造影（MRC）、内镜逆行胆管造影（ERC）、经皮肝穿刺胆管造影]显示有典型的多灶性狭窄和节段性扩张的胆管改变，并且除外继发性硬化性胆管炎，即可以诊断PSC（图1）。

　　尽管ERC是诊断PSC的金标准，但该检查有创，会导致胰腺炎、细菌性胆管炎、穿孔、出血等并发症的发生。而因MRC具有较好的准确性和安全性，故成为诊断的首选。

　　近期的荟萃分析表明，MRC诊断PSC的敏感性和特异性均较高，分别为0.86和0.94。对于大多数怀疑PSC的患者，通过MRC检查即可诊断，从而避免了因接受ERC检查而可能发生的并发症。

　　因此，2009年欧洲肝脏研究学会（EASL）的胆汁淤积性肝病指南及2010年AASLD的相关指南均推荐，对于怀疑PSC的患者，应首先行MRC检查，不能确诊时可考虑行ERC检查。

　　PSC的治疗

　　目前尚无治疗PSC的有效药物，治疗主要目标是针对其并发症，包括脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、大胆管狭窄、胆管癌。

　　肝移植是终末期PSC唯一有效的治疗手段。既往治疗PSC的主要药物为熊去氧胆酸（UDCA），但是，最近的荟萃分析却表明，UDCA治疗不能降低 PSC患者的死亡率，也不能减少患者对肝移植的需求。此外，应用大剂量UDCA[28～30 mg/（kg·d）]的严重不良事件增多。

　　在一项研究中，56例PSC患者接受大剂量UDCA治疗。与基线值相比，在大剂量UDCA治疗后，患者的UDCA、总胆汁酸及石胆酸（LCA）水平均显著升高。提示大剂量UDCA导致不良事件增多的原因可能是结肠内细菌作用于未被吸收的UDCA，从而使有肝毒性作用的胆汁酸（如LCA）产生增多。

　　关于UDCA是否适用于PSC患者，AASLD的推荐意见认为，对于成年的PSC患者，不推荐使用UDCA作为药物治疗；EASL的建议为，因研究数据有限，目前无法对UDCA用于PSC给出具体推荐意见。

　　原发性胆汁性肝硬化

　　对UDCA生化应答较好的PBC患者的生存率与健康对照相似，而对UDCA治疗无应答者，其生存率明显低于健康对照。应探索应答欠佳患者的治疗。

　　对UDCA生化应答 欠佳的治疗

　　甲氨蝶呤（MTX） 91例对UDCA应答欠佳的患者接受秋水仙碱治疗6个月，如果ALP无改善，加用MTX（0.25 mg/kg，1次/周）。从加用MTX到最后1次随访，ALP、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、病理学纤维化和炎症指数均显著改善。

　　布地奈德 1项研究评估了布地奈德（6 mg/d）联合霉酚酸酯（1.5 g/d）及UDCA[13～15 mg/（kg·d）]治疗对UDCA应答欠佳PBC患者的疗效。在15例患者中，7例生化指标降至正常，6例部分应答。治疗3年后，患者组织学炎症活动度及纤维化程度均较治疗前显著改善。

　　非诺贝特 近期，美国及欧洲先后报告了非诺贝特在对UDCA生化应答欠佳PBC中的应用。20例患者在接受非诺贝特160 mg/d联合UDCA治疗 48周后，ALP、AST及IgM水平显著下降，而胆红素和白蛋白水平在治疗前后无差异。10例应答欠佳的PBC患者被随机分为两组，4例继续接受 UDCA治疗，6例接受8周的非诺贝特（200 mg/d）与UDCA（600 mg/d）联合治疗。联合治疗组ALP、γ-GT及丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平较基线显著下降，而单用UDCA组生化指标无显著改善。

　　关于对UDCA生化应答欠佳的患者，目前尚无统一的治疗方案。2009年EASL指南建议，对于无肝硬化（组织学分期1～3期）者，可给予UDCA联合布地奈德（6～9 mg/d）的治疗（Ⅲ/C2）。目前仍须对免疫抑制剂联合UDCA治疗方案及其他治疗方案进一步进行临床研究。

　　PBC临床试验设计

　　PBC患者较少，难以进行大样本研究。此外，该病疾病进展缓慢，限制了药物治疗在生存率、肝移植率等方面是否有效的评估。另外，还有一些因素增加了试验设计的复杂性，包括疾病严重程度及对UDCA的生化应答等。

　　因此，AASLD组织专家对PBC临床试验的设计和终点进行研讨，并对试验的各个环节给予了具体的推荐意见，包括试验入选标准，试验持续时间，如何根据患者临床、生化、组织学特点及门脉高压情况进行疾病分层，UDCA在新药临床试验中的应用，主要研究终点，次要研究终点，组织学研究终点，症状研究终点等，从而为PBC的临床试验开展制定了可行的标准。

　　自身免疫性肝炎及重叠综合征

　　自身免疫性肝炎

　　2010年，AASLD发表了关于AIH的诊疗指南。在AIH的诊断、治疗指征、治疗方案、初始治疗终点及治疗中的策略、停药后复发等方面，该指南均给予了具体的推荐意见。

　　诊断标准 早在1992年，国际专家组会议就制定了AIH诊断标准。1999年，IAIHG修订了AIH诊断的描述性标准和诊断评分系统。2008 年，IAIHG提出了简化的AIH评分系统。尽管简化标准简单易行，也有数项回顾性研究证实其具有较好的特异性和敏感性，但仍需要进一步的研究验证其诊断效能。

　　因此，AASLD指南推荐，对于临床、实验室、血清学或组织学表现较少或不典型病例，需要应用1999年修订的诊断评分系统进行评估。

　　自身抗体 AIH患者可出现多种自身抗体阳性，常见的包括抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体抗体1型（LKM-1）、抗肝细胞胞质1型抗体（LC-1），其他的抗体还包括核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）、抗可溶性肝抗原抗体（SLA）、抗肝肾微粒体抗体3型（LKM-3）、抗去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）抗体及抗肝肾微粒体抗体2型（LKM-2）等。AASLD提出了通过检测自身抗体协助诊断病因不明肝损伤的流程图（图2）。

　　重叠综合征

　　目前尚无AIH-PBC、AIH-PSC诊断与治疗统一标准，2010年IAIHG发表了关于重叠综合征立场文件，认为重叠综合征不是独立的疾病，自身免疫性肝病应分为AIH、PBC和PSC/小胆管PSC；不推荐IAIHG评分系统诊断重叠综合征；对具有AIH特征的PBC或PSC可考虑免疫抑制剂治疗；提出了诊断与治疗的流程图。