FDA授予Sapanisertib治疗nrf2突变鳞状NSCLC快速通道
2022-10-10 找药宝典 找药宝典
FDA已授予sapanisertib (CB-228)用于无法切除或转移性NRF2突变的sqNSCLC患者的快速通道指定,这些患者既往接受过基于铂的化疗和免疫检查点抑制剂治疗。
虽然肺癌的靶向治疗已经取得了重大进展,但针对鳞肺癌患者的治疗进展甚微。近日,FDA已授予sapanisertib (CB-228)用于无法切除或转移性NRF2突变的sqNSCLC患者的快速通道指定,这些患者既往接受过基于铂的化疗和免疫检查点抑制剂治疗。
肺鳞癌nrf2
Nrf2 是 Cap'n'collar (CNC) 转录因子家族成员,由七个 Neh 域 (Nrf2 ECH 同源结构域) 组成,每个域具有不同的功能,如 Neh1 CNC-bZIP 域负责与 small Maf (sMAF) 蛋白结合和二聚化;Neh2 结构域通过 DLG 和 ETGE 基序介导与 Keap1 的相互作用;Neh4、Neh5 和 Neh3 域对于 Nrf2 的反式激活非常重要;Neh6 结构域是一个富含丝氨酸的区域,可调节我的稳定性。
(NFE2L2)信号通路是参与细胞防御和抵抗内源性和外源性应激的主要信号级联之一,具有二面性,正常细胞中,通过NRF2激活以预防化学物质和辐射引起的细胞损伤,起保护作用;在癌细胞中,NRF2激活促进疾病进展、转移扩散和对细胞毒药物耐药。
肺鳞癌中,Keap1突变约12%,NFE2L2突变约15%,二者一般不会共存。
Sapanisertib
Sapanisertib(沙帕色替,MLN0128,TAK-228,CB-228)是一种小分子mTOR1/2抑制剂,其靶点是含有NRF2突变的肿瘤细胞的关键生存机制。由日本武田制药研发,后转让给Calithera Biosciences。临床前研究显示,KEAP1或NFE2L2突变肿瘤细胞株对沙帕色替敏感。
sapanisertib单药治疗nrf2突变的鳞状NSCLC
最近一项研究人员发起的正在进行的、多中心、开放标签的2期试验(NCT05275673)正在评估sapanisertib单药治疗nrf2突变的鳞状NSCLC患者,这些患者的疾病在铂双受体化疗和免疫检查点抑制剂(抗pd /L1)治疗下进展。
该研究纳入了50名患者,对下一代测序(NGS)检测到的含有野生型(WT)或突变NRF2的鳞状NSCLC患者,sapanisertib给药剂量为2 mg / 2次/ 日或3 mg / 1次/ 日。
本研究的主要终点包括研究人员根据RECIST v1.1评估的ORR和安全性。次要终点为缓解时间、PFS和总生存率。
2期试验结果表明,sapanisertib具有良好的耐受性,并显示出持久的单药活性。结果显示,在经过大量预处理的nrf2突变鳞状NSCLC患者中,确认的总有效率(ORR)为27%,中位无进展生存期(PFS)为8.9个月(95% CI, 7-未达到)。
Sapanisertib治疗乳腺癌 疗效初显
《Clinical Cancer Research》于2022年1月3日在线发表了Sapanisertib联合氟维司群治疗AI治疗后进展的ER+/HER2-晚期绝经后乳腺癌女性患者研究的结果。
几十年来内分泌治疗一直是雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌治疗干预的基石,ER信号转导和PI3K/AKT/mTOR通路之间的Crosstalk与内分泌耐药性以及临床前模型中对CDK4/6抑制剂的耐药性密切相关。
在Ib/I期研究中探索了sapanisertib联合依西美坦或氟维司群的疗效,在该研究中,联合治疗在ER +/HER2-晚期或转移性乳腺癌绝经后女性中耐受性良好,并表现出临床获益,包括对既往依维莫司治疗显示耐药和敏感的亚组。基于这些数据,我们假设使用sapanisertib双重抑制mTORC1/2可能恢复ER +/HER2-转移性乳腺癌患者对内分泌治疗的敏感性。
总之,sapanisertib针对NRF2突变型复发/难治性sqNSCLC的新药旨在填补这一领域巨大的未竟医疗需求。再内分泌型乳腺癌耐药的治疗上也展现很好的治疗潜力。
参考来源:
https://www.targetedonc.com/view/fda-fast-tracks-sapanisertib-for-nrf2-mutated-squamous-lung-cancer
https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2022/01/03/1078-0432.CCR-21-2652.long#
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