Nature Neuroscience：帕金森病的关键致病因子
2015-04-30 佚名 生物谷
在研究大脑发育的分子生物学时，一个由Ludwig Stockholm所长Thomas Perlmann领导的团队发现，发育机制的损坏是如何改变帕金森疾病中最受影响的神经细胞的。他们也解释了，多大的损坏可以在这些神经内源的，管家的过程中，引起致死性的功能障碍。他们的研究结果发表在了最近一期的Nature Neuroscience杂志上。这项工作用了近4年的时间来完成，包括了一项精致地靶向操控老鼠基因
在研究大脑发育的分子生物学时，一个由Ludwig Stockholm所长Thomas Perlmann领导的团队发现，发育机制的损坏是如何改变帕金森疾病中最受影响的神经细胞的。他们也解释了，多大的损坏可以在这些神经内源的，管家的过程中，引起致死性的功能障碍。他们的研究结果发表在了最近一期的Nature Neuroscience杂志上。这项工作用了近4年的时间来完成，包括了一项精致地靶向操控老鼠基因，来建立一个独特的疾病模型。
"我们的模型，从很多重要的方面，模拟了帕金森在人类的表现，解释了在这种破坏性的疾病中，神经衰退的关键机制。" Perlmann说。
帕金森（PD）是一种不可治愈的神经性疾病，患者的典型症状是开始于单纯的震颤，之后进展到逐渐对运动功能控制的丧失和认知功能障碍，最后，发展到痴呆和死亡。这些症状是由逐渐耗尽的多巴胺（DA）神经元引起的，这些神经元对神经递质多巴胺反应，主要集中在中脑。它们主要控制自主运动和调节情绪。
但是，在帕金森病中，引起这些神经元的全军覆没的原因，现在仍然是个谜。患者的多巴胺神经元常常含有奇怪的蛋白团块，名为Lewy小体。但是，目前并不清楚，是否是这些团块引起了神经元的死亡，或者是这些神经元自身试图处理一个严重的功能障碍，通过分解和重新利用错误折叠的和有功能故障的蛋白质。
Perlmann和他的同事们研究了Lmx1a 和Lmx1b，一对紧密相关的转录因子--控制基因表达的蛋白质--涉及到多巴胺神经元的发育。这两个对发育至关重要的转录因子甚至在神经元成熟后仍然存在。为了研究清楚它们在成熟神经元中的作用，研究人员们精心设计了一种老鼠模型，可以仅在多巴胺神经元敲除Lmx1a/b基因，而且在他们选定的时间。
"当我们观察Lmx1a/b基因缺失的多巴胺神经元时，在成年老鼠中的很多神经元显现出了与帕金森不同时期的，相同的异常。" Perlmann说。"从这些神经元伸展出到其它神经元的神经纤维都退化了，就像是神经末梢，这些是在神经死亡前很早就会发生的现象。"进一步，这些基因敲除老鼠在行为学测试中，还表现出了很差的记忆力和行动控制力，两者都是帕金森的症状。
研究人员们发现，帕金森患者的中脑多巴胺神经元与非帕金森者相比，表达低水平的Lmx1b蛋白水平。所以研究人员们深入研究Lmx1a 和 b是如何影响神经元的。他们发现，尤其是Lmx1b，控制了许多基因的表达，这些基因对溶酶体自噬过程十分重要。通过溶酶体自噬，细胞可以分解非正常折叠的蛋白分子，使这些分子不会对细胞有毒性作用。而这个过程，在帕金森是被损坏了的。
对年轻的老鼠给予一种促进自噬的化合物，可以逆转由Lmx1b缺失引起的神经衰退。总而言之，这项研究提示，Lmx1b的表达缺失很可能与帕金森的发病相关，它通过损害自噬从而引起了多巴胺神经元的功能下降，这逐渐削弱和杀死了多巴胺神经元。
Perlmann和他的同事们现在正利用这种独特的老鼠模型，来研究Lmx1b对自噬调节作用的详细情况。他们也在进一步研究在帕金森阻止Lmx1b缺失的方法，看这些方法是否对治疗这种疾病由好处。自噬过程也与癌症相关。
作者：佚名
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