Lancet：石远凯谈糖尿病与癌症的错综关系

在全球范围内糖尿病和癌症是两种常见病，而且两者的患病率都呈快速增加的趋势。国际糖尿病联合会（IDF）统计2013年全球有3亿8200万例糖尿病患者，并预计到2035年，全球糖尿病患者将达到5亿9200万例，且其中80%病例将发生在中低收入国家。仅在中国，就有大约1亿1400万例成年人患有糖尿病，而且，其中大多数病了还未被确诊。

2012年全球有1400万癌症患者，WHO预计到2032年全球癌症患者例数将增加至2200万，其中超过60%新发癌症病例和70%癌症死亡病例发生在中南美洲、非洲和亚洲。在发展中国家，如中国、印度和俄罗斯，癌症发生率快速增加，而且，这些国家癌症死亡率是英国和美国的两倍。

在流行病学和生物学上，糖尿病与癌症之间彼此密切相关。确凿的证据表明糖尿病（主要是2型糖尿病）与多种癌症风险增加有关，包括结直肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肝癌、胰腺癌和膀胱癌。糖尿病虽与前列腺癌发生率降低有关，但是，假如是糖尿病患者发生前列腺癌，其死亡风险将显著增加。

同时，糖尿病也与肝癌、胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肺癌、膀胱癌和乳腺癌患者过早死亡有关。但是，糖尿病与癌症发生率及死亡率之间的相关性无法通过方法学（例如早期检测偏倚和逆向因果关系）来解释。

糖尿病与癌症之间联系的一种可能解释是，这两种疾病有多种相同的危险因素，包括年龄、肥胖、吸烟、不健康饮食和体力活动。其中，糖尿病最重要的危险因素——肥胖，当前也是多种癌症公认的危险因素之一。但是，糖尿病与癌症发生率及死亡率之间的相关性也无法通过肥胖来解释。

此外，在流行病学分析中，糖尿病与癌症发生率及死亡率之间的相关性也与年龄、吸烟情况、体力活动、以及多种饮食因素无关。

当前，高胰岛素血症（主要是由胰岛素抵抗引起）、高血糖、性激素和炎症细胞因子在肿瘤发生发展过程中的作用受到越来越多的关注，这些因素或可解释糖尿病与癌症之间的生物学关系。胰岛素是一种生长因子，可通过激活组织的胰岛素受体发挥直接致瘤作用，也可通过增加胰岛素样生长因素Ⅰ（IGF-Ⅰ）（其对癌前细胞和肿瘤细胞有强促有丝分裂作用）的生物活性发挥间接致瘤作用。

此外，糖尿病患者体内胰岛素和生物活性IGF-Ⅰ浓度增加，可下调性激素结合球蛋白（SHBG）的表达，进而导致游离雌激素和睾酮浓度增加（主要在女性，而不是男性）。性激素浓度增加，特别是雌激素，与子宫内膜癌和绝经后乳腺癌的发生密切相关。此外，糖尿病是一种促炎状态，其特点是患者体内肿瘤坏死因子α（TNF-α）、C反应蛋白和白介素6表达水平增加，而脂联素表达水平下降，这些脂肪细胞因子可能参与了多种癌症的发生和发展。

某种具体降血糖药物是否对癌症风险有影响是当前研究热点之一。越来越多的观察性研究结果提示二甲双胍与乳腺癌发生率和死亡率下降有关，但是，仍需等待多项进行中的试验研究给出一个更明确的结论，包括一项二甲双胍在早期乳腺癌患者中进行的3期临床试验。

二甲双胍抗癌作用的可能机制包括，抑制肝糖原输出，改善胰岛素敏感性，降低循环胰岛素和血糖浓度，以及通过激活AMP激酶，抑制肿瘤细胞生长和增殖。

胰岛素治疗是否可增加癌症风险一直存在争议，但是，现有临床试验证据不支持长期外源性胰岛素治疗与癌症风险增加有关。而且，基于肠促胰岛素的治疗（例如胰高血糖素样肽-1受体激动剂和二肽基肽酶-4抑制剂）与胰腺癌之间的关系也未被证实。美国糖尿病协会和美国癌症协会联合发布的一份共识指出，癌症风险不应该作为大多数患者在选择现有降血糖治疗方案中的一个主要考虑因素。

总之，虽然其中潜在的生物学机制尚不清楚，但是，糖尿病与癌症发生发展风险之间的关系非常明确。随着全球糖尿病患病率的快速增加，对全球癌症流行和防治产生重要影响。

首先，全世界范围内癌症发病率和死亡率的增速将加快，其中部分是由于肥胖和糖尿病患病率逐年上升，以及人口老龄化引起。

其次，医务人员应认识到糖尿病患者为癌症高危人群，强烈建议出台适合糖尿病患者的癌症筛查和预防指南。控制体重和改变生活方式等预防策略将成为改善糖尿病和癌症结局的关键。

最后，为了降低全球糖尿病和癌症负担，改善人口健康，国际组织和各国政府应该制定公共卫生政策，改善营养和居住环境，以保证居民能够采用健康的饮食和生活方式。

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