肺动脉高压中线粒体代谢和动力学的后天失调

研究背景：

肺动脉高压（PAH）是一种心肺单元的孤儿疾病，反映了阻塞性肺血管病变，表现为右心室肥大、炎症、纤维化和最终的失败。尽管使用肺动脉高压（PH）靶向疗法进行治疗，但持续的功能障碍降低了PAH患者的生活质量，约40%的患者在诊断后5年内死于RVF。

研究观点：

针对PH的治疗方法主要是血管扩张剂，单独或联合使用都不具有治疗作用。这突显了在治疗上需要探索参与PAH发病机制的其他途径的分子靶点。PAH的几个候选途径涉及获得性线粒体功能障碍。

这些线粒体功能障碍包括 1）与丙酮酸脱氢酶激酶和丙酮酸激酶表达增加有关的代谢转变，它们共同增加了未耦合的糖酵解（Warburg代谢）；2）与缺氧诱导因子1α表达增加有关的氧感应破坏，导致假性缺氧状态的出现。3）线粒体钙平衡的改变与线粒体钙单体复合物的功能受损有关，该复合物提高了细胞钙并降低了线粒体内的钙；以及4）线粒体动力学的异常与达拉明相关蛋白1及其结合伙伴（如49 kDa和51 kDa的线粒体动力学蛋白）的表达增加和丝裂素2的表达低下有关，导致有丝分裂增加。这些获得性的线粒体异常增加了大多数肺血管细胞（包括内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞）的增殖并损害了凋亡。在RV中，Warburg代谢和诱导谷氨酰胺溶解会损害生物能量，并促进运动不足、肥大和纤维化。

结论和未来方向：

目前对PAH中获得性线粒体功能障碍各方面的理解。来自许多研究小组的快速积累的证据，确定了PAH发病机制中的代谢重编程和融合-裂变失衡，并提示获得性线粒体功能障碍在该综合征中的核心作用。作为葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸代谢的管理者，线粒体产生能量和大分子，调节细胞信号、肥大和增殖。它们对钙通量的控制影响了PASMC的收缩性和代谢。线粒体裂变和融合的障碍也赋予了对细胞凋亡的抵抗力，这就是PAH血管病变的阻塞性、湮灭性的基础。DRP1介导的有丝分裂的强制性是一个越来越被接受的机制，线粒体在PAH和癌症中调节细胞周期。在现代，10种被批准的血管扩张剂治疗PAH的方法可以改善症状，增加功能能力和改善血流动力学。然而，尽管有这些疗法，PAH仍然是一种从根本上改变生命的疾病。线粒体代谢和动力学的后天失调在PAH中的作用值得进一步研究，并提供许多有希望的治疗目标，包括DRP1及其结合伙伴MiD49和MiD51。PAH中其他有希望的线粒体治疗目标与线粒体代谢和钙通量有关，包括PKM2和PDK，以及MCUC。

参考文献：

Breault NM, Wu D, Dasgupta A, Chen KH, Archer SL. Acquired disorders of mitochondrial metabolism and dynamics in pulmonary arterial hypertension. Front Cell Dev Biol. 2023 Feb 2;11:1105565. doi: 10.3389/fcell.2023.1105565. PMID: 36819102; PMCID: PMC9933518.