王闪闪：胆道癌转化手术策略

编者按：转化治疗是当前肿瘤治疗的热点模式，可使初始不可切除肿瘤降期并达到R0切除，使病人获得手术机会，延长生存。目前已被广泛应用于如肝细胞癌、胃癌、肠癌、食管癌等多种晚期肿瘤治疗，并取得显著效果，部分癌种转化治疗已有专家共识指导实践，但囿于BTC高度侵袭的生物学行为，受限于传统治疗方式的疗效，BTC转化治疗尚处探索阶段，仅有零星个案报道，转化深度、效率低。

本期「专家组稿」由北京协和医院赵海涛教授担任执行主编，与北京协和医院王闪闪博士共同分享《胆道癌转化手术策略》，为医者和患者提供更多参考。

经过近10年的沉淀，北京协和医院肝脏外科已建立胆系肿瘤靶向免疫治疗队列（1000余例），探索在MDT框架下，积极探索以免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）为基础的联合治疗策略实现晚期胆系肿瘤降期转化手术的尝试。通过对大量BTC病例的反复讨论、联合会诊和开展相关临床研究，对于无手术指征、处于进展期BTC患者，现已初步形成MDT模式下基于ICI为基础的全程管理的多模态立体转化治疗模式，并将之形成一套理论体系，使得部分晚期患者实现降期根治手术，继而获得较长的无瘤生存期及总生存期，可显著改善胆系恶性肿瘤的临床转归和生存预后，增加治愈可能性。

2023年9月24日，本团队联合国内多家医院于成立中国胆道肿瘤治疗协作组，与全国数十家肿瘤医院进行合作推广治疗理念，汇集多中心胆系肿瘤队列，探索胆系肿瘤治疗新模式助力转化治疗。

一、免疫治疗3.0理论的提出—转化的主要战略思想

本团队率先总结了PD-1/PD-L1在消化道恶性肿瘤的进展（J Hematol Oncol. 2017，IF: 8.731）。基于大规模真实世界研究，率先提出免疫治疗可分为3个阶段。

免疫治疗1.0理论  单药免疫治疗，对于晚期BTC的PD-1 / PD-L1单药治疗，DCR并不高，对于胆管癌的微卫星不稳定性（MSI）或高肿瘤突变负荷（TMB）高亚型，PD-1抑制剂的客观应答率（ORR）约为20％，单纯免疫治疗获益人群比例极低，ORR不高。

免疫治疗2.0理论  为进一步提升免疫治疗疗效，我们探索免疫治疗联合其他全身治疗，提出免疫治疗2.0理论，于全球首次报道PD-1抑制剂与仑伐替尼非一线治疗BTC。2020年4月，我们团队正式在国际期刊《HepatoBiliary Surgery and Nutrition》上报道32例仑伐替尼联合PD-1抗体帕博利珠单抗治疗胆道癌的二线数据疗效稳定，ORR 为25.0％，DCR 为 78.1％，mPFS和mOS分别为4.9和11.0个月，已被CSCO等指南引用推荐。

2022年和2023年我们团队在国际期刊《Cancer Immunology, Immunotherapy》上继续报道了全球最大宗仑伐替尼联合PD-1抗体治疗ICC和GBC真实世界临床研究，证实靶免联合治疗BTC有效性和安全性。靶免联合治疗不仅有可能明显提升转化治疗成功率，还能减少药物不良反应，对病人体力要求降低，该方案在肝细胞癌转化治疗中的价值已逐步得到业内认可，成为我们团队BTC转化治疗主要手段之一。

免疫治疗3.0理论  尽管以ICI为基础的系统治疗的ORR逐渐增高，PR比例增加，但CR比例很低（＜5%），提示单纯系统治疗带来的治愈率不高，但提供了一个极佳的降期转化手术的时间窗。局部治疗不仅仅是减瘤或者使病灶失活，还可以诱导免疫原性死亡增强免疫治疗效果。基于此，团队提出免疫治疗3.0策略—局部疗法加上基于PD-1/PD-L1抑制剂为基础的全程多模态立体治疗，并对此进行了系列研究，并已发表相关SCI论文。

我们评估了局部治疗联合ICI和仑伐替尼在BTC后线治疗中的疗效和安全性，结果显示联合局部治疗后“OS（13.7 vs. 11.1个月）、PFS （7.9 vs. 5.6个月）”显著延长，ORR高达32% ，且未观察到新发的不良反，3名患者实现根治性转化手术。同时我们进一步评估了不同局部治疗手段联合靶免治疗的疗效以及联用时机，发现联合放疗作为局部治疗后ORR高达35%，DCR 为 85% ，PFS （10.8个月vs. 4.6个月）和OS（13.7个月 vs. 9.2个月）较不加放疗显著延长，且总体AEs可控。

此外，无论同步放疗（联合靶向和免疫治疗时间间隔≤6周）还是补救性放疗（两者时间间隔＞6周），均可延长生存。而肝动脉灌注化疗（Hepatic arterial infusion chemo-therapy，HAIC）、经动脉化疗栓塞（Transarterial chemoembolization，TACE）在BTC中数据较少，同时我们率先进行了一项回顾性研究结果证实，PD-1抗体联合HAIC后线治疗BTC的疗效，且早期联合HAIC更有利于延长OS。基于早期联合局部治疗可能提高ORR，缩短TTR的优势。由于胆道癌常表现为乏血供， TACE效果不佳，且BTC肝内转移较为常见，目前团队更倾向于早期联合HAIC，对于伴血管癌栓者，优选放疗，可以较好控制癌栓。随着我们对药物的熟练应用，并且对药物不良反应的掌握，针对患者个体化治疗的有效性预期不断提高，越来越多患者通过免疫治疗3.0综合转化治疗体系获得手术机会实现长生存。

二、转化治疗体系构建和实施

基于MDT模式下的胆系恶性肿瘤临床诊疗及转化研究模式大致流程为：仔细审核患者病史，明确临床诊断及病理诊断，对于无手术指征、处于进展期恶性肿瘤患者，明确临床分期，多学科会诊讨论最佳治疗方案，同时密切随访、监测患者的诊疗过程，及时给予指导及治疗调整，以期在肿瘤得到降期、控制后，外科制定手术切除方案，术后辅助治疗由肿瘤内科、放射介入科及放疗科会诊给出基于临床指南、紧跟国际前沿的序贯治疗方案，如术后辅助化疗方案制定；局部灌注化疗可行性分析；局部放疗安全性及有效性评估等，旨在提升术后辅助治疗的合理性和无缝衔接。

1、筛选潜在转化人群

主要考虑重要管道重建可行性、大范围肝切除耐受性和淋巴结转移。潜在可切除的BTC最常见的情况是肝门区或者腹膜后的淋巴结转移，提示较为恶劣的肿瘤生物学行为，该类患者虽可实现解剖学切除，并予辅助化疗，但短期内很可能复发或转移，这部分患者，有效的转化方案可以改善上述不良预后因素。从技术不可切除层面来说，若肿瘤侵犯门静脉主干或二级以上分支者无法重建；肝固有或肝总动脉受累者无法切除重建；肿瘤浸润保留侧肝管二级分支边界（P、U 点）；伴有肝门部淋巴结第 8 组或 12 组转移且侵犯、包绕门静脉或肝动脉无法切除；剩余肝体积（future liver remnant, FLR）不足。以上这些患者优先考虑进行转化治疗。

对于合并肝外转移，尤其是寡转移者目前我们也尝试作为转化治疗潜在目标人群。对于BTC这类预后极差的肿瘤，由于初始治疗强度越大，意外转化可能性更大，且一线治疗后病人体力明显衰减，仅有15%～25%病人有机会接受后线治疗，因此即使转化不成功，可最大程度保障更多病人接受一线治疗并带来生存获益。基于在早期更强治疗可能带来更好生存获益的大背景下，目前本团队把体力好、转化意愿强烈，无论分期多晚，都视为潜在可转化人群，不放弃对任何一位晚期患者提供治愈的希望。

2、转化治疗方式选择

结合病理分型、临床分期、既往治疗、患者意愿、基因组学信息等个体情况决定转化方案。免疫治疗3.0的理念是主要治疗策略，早期联合局部治疗，以尽快缩瘤降期。

对于局部晚期：肝内播散，大血管癌栓，肝门淋巴结转移等，系统治疗联合局部治疗—迅速转化手术或根治性治疗；全身多发转移患者：首先要找到有效的系统治疗，然后逐渐加入局部治疗，减瘤增效，目标无瘤；

全身多发转移患者：系统治疗无效—姑息治疗—保证生存质量同时尽可能延长生存，分阶段分层次进行患者管理，服务更多病人。对于体力状态不佳、难以耐受高强度治疗者，采取梯度递进的治疗理念，初始采取相对缓和方式如靶向治疗，针对特殊靶点突变者，如人表皮生长因子受体 2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）扩增、FGFR2融合者，可采取“窄靶点+泛靶点药物组合”或窄靶点+ICI治疗（已整理数据，拟发表）方式。待体力恢复后后逐步加入免疫、化疗、局部治疗等。

此外，晚期胆系肿瘤患者常因梗阻性黄疸、肝内肿瘤负荷等导致肝功能差或 FLR不足，对于这类病人多数不单纯是肝功能转化，更多的是肿瘤学转化，尽快降低肿瘤负荷增加FLR。及时充分减黄、改善肝功能是后续一切治疗前提。对于FLR不足，我科常规开展门静脉栓塞（portal vein embolization, PVE）、肝脏快速再生的联合肝脏离断和门静脉结扎的分次肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy, ALPPS）等术式增加FLR。

3、转化手术的时机

目前尚无关于BTC转化手术的最佳时机的研究。尽管大量循证医学证据证实转化切除后的生存获益与肿瘤的病理学缓解程度相关，转化后评估可手术时继续维持转化方案可能增加肿瘤学获益，但BTC生物学行为恶劣，手术“窗口”窄，转化治疗战线拉长则不良事件（Adverse Event，AE）增加，很可导致手术推迟甚至错过手术机会。目前团队手术时机把握主要基于转化治疗目的、系统治疗有效性和安全性、肿瘤缓解速度、深度和外科可切除性。我们认为经过多维度（CT、MRI和PET-CT，三者不能互相替代）的评估后只要外科条件合适，技术上能实现R0切除即可手术。主要基于以下原因：

（1）多种肿瘤新辅助治疗时间控制在2～4周期，部分回顾性研究证实新辅助治疗至手术时间间隔越长，OS将显著减少；

（2）现有方案pCR率极低，且强效转化治疗后体力下降显著，极易丧失手术机会；

（3）从目前临床试验结果看，免疫联合化疗DOR最短4.6个月，TTR 最短1.3个月，提示即使达到PR，治疗超过半年仍可能出现进展。系统治疗有效反映机体存在足够强度的抗肿瘤免疫，在耐药前切除避免肿瘤进化。

4、转化手术实施—最大限度彰显外科手术的价值

手术切除作为目前唯一能治愈BTC的手段，实现R0切除对此类患者尤为关键，而在免疫治疗时代R1或R2切除价值尚不明确。转化治疗后血管鞘膜增生管壁脆化、淋巴结与周围组织炎性渗出吸收等显著增加技术难度和决策难度，对外科医师的责任心、手术技巧和肿瘤外科标准的贯彻都是极大考验。目前我科常规开展肝癌和胆系肿瘤转化手术，积累了大量围术期管理经验，已掌握过硬的血管切除重建、联合脏器切除、淋巴结清扫等技术，同时必要时会采用荧光显像、射频消融等技术进一步辅助；对于术中发现无法实现R0切除，采取损伤控制策略，避免扩大的姑息性切除，术后尽快恢复综合治疗。

5、序贯（维持）治疗方案

转化手术仅作为全程治疗中的一种局部治疗手段，术后序贯（辅助）治疗有利于降低复发几率。对于转化成功的患者，结合术后病理及术前转化治疗策略及疗效分层制定有效性和安全性并重的序贯方案。团队已逐步确立靶免联合为主的序贯治疗方案，结合既往辅助治疗经验及转化治疗方案的PFS数据，术后辅助治疗不少于6个月，逐步停药，停药后密切监测，警惕复发。

6、转化及围手术期治疗疗效的预测以及相关机制探索

转化治疗起效是实施转化切除的必要条件，因此在启动转化治疗手段之前，预测病人治疗反应尤为重要。目前尚缺少广泛认可的标志物用于预测分子靶向治疗、免疫治疗、局部治疗或联合治疗的疗效。肠道微生物和cfDNA拷贝数变异用于预测肝胆恶性肿瘤免疫治疗收否获益的相关研究发表在《Journal for immunotherapy of cancer》上。目前团队常规收集组织、血、尿、粪便、肺泡灌洗液、肝穿刺组织等样本进行基因组、转录组、蛋白质组和代谢组等多组学标志物及机制的探索，相关研究已进入数据分析阶段。

三、转化治疗实践总结

2024年1月，团队回顾性分析了2019年7月至2023年1月接受以ICI为基础的联合治疗的晚期不可切除胆道癌患者，聚焦于对治疗有反应且达到手术切除标准的患者。针对此类人群，相比于持续抗肿瘤治疗，增加转化手术能否带来额外获益？

研究发现34名达到转化手术标准，但由于既往缺乏基于免疫联合治疗的胆道癌转化手术可使生存获益的证据，尤其是转化手术风险和并发症的顾虑，最终仅有13名患者接受了转化手术，21名患者持续进行系统抗肿瘤治疗。

转化手术组ICI术前中位用药时间6.7 (IQR 4.9–9.2)个月。生存方面，与同期达到转化切除标准未行手术切除者相比，转化切除患者OS和PFS未达到，显著优于未接受转化手术 ：PFS (unreached vs. 12.4 months; HR 0.17 [95% CI 0.06-0.48]; p=0.001) 和 OS (unreached vs. 22.4 months; HR 0.28 [95% CI 0.09–0.84]; p=0.02)。转化手术组3-year OS率, PFS率和无复发生存率（RFS）分别是 59.9%, 59.2% 和60.6%。R0切除率达92.3%，2名患者达到病理学完全缓解（pCR）。随访至今，8例患者无瘤生存。手术安全性方面仅有1名转化手术患者出现Clavien-Dindo 3级的并发症，无手术相关死亡。

研究提出基于免疫、靶向的综合治疗可作为晚期胆道癌安全有效的转化策略，总体不良反应可接受，未出现因系统治疗延迟手术的病例。转化手术作为一种“独特”的局部治疗手段，对于晚期胆道肿瘤，转化手术和系统治疗可实现互补，对于达到手术切除标准的患者，与持续抗肿瘤相比，增加转化手术可明显改善患者预后。研究结果近期被《国际外科杂志》（International Journal of Surgery）杂志接收。截止2024年8月，团队已完成30例晚期胆系肿瘤转化手术，相关研究仍继续进行。

晚期胆系肿瘤转化治疗未来可期，为了帮助更多的病人，我们提倡并展望免疫立体治疗免疫3.0时代，即以免疫治疗为基础治疗，根据指南及相关精准医学检测配合靶向治疗，并联合经典传统治疗（如介入，消融及放疗等），使广大晚期胆系恶性肿瘤患者治疗的有效率能提高至30%以上；并在免疫新辅助治疗，围术期辅助治疗继续深入探索，全流程管理病人。在可期待的免疫治疗3.0时代，我们尝试减瘤、降期手术，不放弃每一位晚期患者，致力于将晚期胆系肿瘤患者向治愈方向转化，实现PR到CR的飞跃！