山东大学最新《自然·通讯》：细菌疗法通过激发杀瘤免疫抑制脑胶质瘤复发

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度侵袭性的脑肿瘤，其特征是侵袭行为和免疫反应受损，给治疗带来挑战。GBM的外科揭穿未能解决其高度浸润性，使肿瘤卫星处于免疫监测受损的环境中，最终为肿瘤复发铺平了道路。通过增强抗肿瘤免疫来追踪和根除残留的GBM细胞对于预防术后复发至关重要，但有效的免疫治疗策略仍然难以捉摸。

在本研究中，山东大学倪石磊教授、姜新义教授和Chen Chen等人报道了一种空腔可注射细菌水凝胶超结构，其可靶向空腔周围的GBM卫星细胞（GBM satellites），触发GBM焦亡，并启动先天和适应性免疫反应，从而防止雄性小鼠术后GBM复发。由减毒鼠伤寒沙门氏菌（VNP20009）改造的免疫刺激性沙门氏菌递送载体（SDV）寻找并攻击GBM细胞。因此，该工作提供了一种刺激抗GBM免疫的局部细菌疗法，对面临高复发风险的恶性肿瘤患者具有潜在的适用性。相关工作以“Stimulation of tumoricidal immunity via bacteriotherapy inhibits glioblastoma relapse”为题发表在Nature Communications。

【文章要点】

巨噬细胞和小胶质细胞是GBM微环境中最丰富的先天免疫细胞，占所有成分的30%至50%。手术切除将吞噬细胞募集到空腔边缘，同时释放炎症因子、细胞因子和生长因子。巨噬细胞的重新编程为术后复发创造了有利的免疫微环境，并导致90%以上的患者在手术后复发。鉴于吞噬细胞的独特功能和丰富性，作者在此假设激活吞噬细胞的先天免疫功能可以对抗GBM细胞，使抗原呈递能够激活适应性免疫，防止术后复发。微生物，尤其是革兰氏阴性菌，具有通过与吞噬细胞的Toll样受体（TLRs）和核苷酸结合寡聚受体（NLRs）结合来触发抗肿瘤免疫反应的能力。值得注意的是，细菌疗法刺激先天免疫已成为缓解肿瘤特异性免疫抑制微环境的有效策略。颅内细菌感染促进免疫细胞募集和激活，基于细菌的免疫细胞募集策略对于克服GBM的“冷”微环境是可行的。GBM浸润细菌还可以通过细菌肽向T细胞呈递肿瘤相关抗原来激活适应性免疫。在此基础上，作者提出了一种利用细菌激活手术腔内局部先天免疫和适应性免疫的细菌疗法，以遏制GBM的术后复发。减毒鼠伤寒沙门氏菌（VNP20009）具有激活先天免疫和适应性免疫的双重能力。然而，颅内细菌治疗的研究受到限制，主要是由于担心使用细菌引起感染。为此，作者将可触发沙门氏菌自溶的纳米胶囊（SLIN）与沙门氏菌递送载体（SDV）表面相连，设计了免疫刺激自溶沙门氏菌-纳米胶囊递送系统（IASNDS），通过细胞内释放细菌成分引发抗肿瘤免疫反应（图1）。

图1 水凝胶基自溶性细菌递送系统

如图2所示，通过腔内注射ATP响应性水凝胶给予SDV和SLIN可以募集吞噬细胞并促进抗原呈递，启动适应性免疫反应。水凝胶递送的IANDS可以激活先天免疫反应，并通过释放GBM细胞内的细菌成分，再加上增强的吞噬作用和抗原呈递，重塑GBM免疫微环境，从而激活适应性免疫反应。这些结果为预防GBM术后复发提供了一种有希望的策略，并值得在临床试验中进行进一步评估（图2）。

图2 自溶性SDV系统引发免疫原性细胞死亡的机制示意图

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-48606-5