JOT：双磷酸盐相关股骨骨折诊疗综述

来自波士顿大学附属医学院创伤骨科的Thomas A.Einhorn医生根据双磷酸盐相关的非典型股骨骨折的文献，总结了非典型股骨骨折的病理生理学特点及其治疗方法，文章最近发表在J Orthop Trauma.上。

背景

双磷酸盐药物可有效降低骨质疏松症患者发生骨折的危险，是临床上治疗骨质疏松症患者的最常用药物。

但是，最近几年有研究指出长期服用双磷酸盐可抑制骨组织自然更新，导致非脊柱骨折患者发生骨折延迟愈合，特别是股骨干骨折。这些患者的骨组织活检结果与正常人相比，骨小梁上缺少表面类骨质和在荧光灯下观察发现没有双四环素标签（double tetracycline labels），表明骨组织形成不活跃。

还有研究发现服用了几年的双磷酸盐患者容易发生不完全性骨折或低能量创伤骨折。但是，随后的一项大型随机对照试验证明了股骨转子下骨折和股骨干骨折很少见，即使是服用了10年双磷酸盐的女性患者也很少发生。

与非典型股骨骨折相比，典型的股骨转子下骨折经常是螺旋形骨折、粉碎性骨折和伴有皮质增厚。

而非典型股骨移位性骨折大多为横行或短斜形骨折，可有没有或只有轻微的粉碎性骨折，也伴有皮质增厚。非典型股骨骨折主要发生于股骨干近端1/3，但可发生在股骨小转子远端到股骨干骺端髁上近端的任何部位。骨折主要是由于站立位摔倒或扭转力造成的。

非典型股骨完全性骨折的骨折线可跨过整个股骨干，常伴有内侧突（medial spike）（图1）。当发生不完全性骨折时，在外侧皮质可见一条横行的骨折线。不管发生的是完全性骨折还是不完全性行骨折，骨折部位都可见骨膜应力反应和外侧皮质增厚（图2），而且都有可能是双侧骨折。

图2：非典型股骨不完全性性骨折，外侧皮质可见横行骨折线和局部骨膜压力反应和皮质增厚

由于骨折部位的骨髓脂肪组织被水分子取代，所以T1加权成像的磁共振影像呈低信号，而T2加权的脂饱和成像因为炎症和充血呈扩散的高信号。

诊断标准

诊断非典型股骨骨折需先排除股骨颈骨折、股骨转子间骨折向转子下螺旋形延伸、原发或转移性肿瘤引起的病理性骨折、Paget病和假体周围骨折。

表1：2013年美国社会骨骼和矿物质调查工作组关于非典型股骨骨折的定义

骨折发生部位在股骨小转子下到股骨髁上近端

5项主要特征至少满足4项，不一定要满足次要特征，但对诊断有帮助

主要特征

骨折由轻微或无创伤史造成，如从低于站立高度摔倒

骨折线由外侧皮质横行延伸至内侧，虽然有时可向内侧斜行延伸

完全性骨折可累及双侧皮质，可能与股骨内侧突有关，而不完全性骨折只累及外侧皮质

非粉碎性骨折或轻微粉碎性骨折

骨折部位外侧皮质的局部骨膜或骨内膜增厚

次要特征

股骨干皮质厚度普遍增厚

单侧或双侧出现前驱性疼痛，如腹股沟区或大腿发生钝痛或酸痛

双侧不完全性或完全性股骨干骨折

骨折延迟愈合

病理生理学和生物力学

骨质疏松患者的长骨由于骨硬度较低，在发生骨折前已有塑性变形。而骨质脆性破坏的非典型股骨骨折并无股骨变形的迹象。这表明发生非典型股骨骨折的患者的股骨力学特点和骨质情况与骨质疏松患者的不同。

非典型股骨骨折最常见的特征是双侧骨折和发生骨折前已有前驱症状。前者说明了非典型股骨骨折的基本演变过程，而且还是由应力性骨折转变而来的。发生上述过程的原因有骨组织矿化、减少矿化的异物质、骨组织更替比例的变化、微小创伤的积累损伤和胶原交联模式的转换，后者表现在由酶处理和糖原化终产物积聚构成交联的成熟改变。

股骨发生骨折的部位是由弯曲力量集中作用于小转子和股骨干中段的骨质上决定的，高达800psi，足以使已发生骨质变化的骨发生骨折。

双磷酸盐能发挥在骨治疗中的作用与它的生物学特性有关，这与骨扫描中多磷酸盐的原理是相似的。当进行骨扫描时，核素标记在多磷酸盐配位体上，后者的化学式决定了它可以取代新形成的骨矿物质中的磷灰石。所以，当成骨细胞活跃时，多磷酸盐可进入新形成的骨矿物中，核素就可以在屏幕上显示这个区域。同样地，双磷酸盐也会积聚在骨代谢旺盛的区域，而不会分散在骨骼系统中。

由于骨扫描的多磷酸盐的化学结构是p-o-p型，可轻易被人体内的酶分解，几小时内即可排出。但是，双磷酸盐的结构是p-c-p型，不易被人体内的酶分解，可在体内骨骼存留6到11年。

关于双磷酸盐与发生非典型股骨骨折之间的关系，其中一个讨论热点是体内的双磷酸盐可长期抑制骨组织重建，从而增加发生骨折的危险，而且这部分的骨组织是最容易发生骨折的。

目前所了解的骨组织重建就是由于破骨细胞再吸收导致的局部因子的释放，后者可促进成骨细胞修复微小创伤或微小裂隙。所以，如果双磷酸盐积聚在骨修复区，则破骨细胞活动就会受到抑制，从而影响正常的骨组织修复。

根据对骨组织重建的理解，有两点需要我们重视的。一个是双磷酸盐通过在骨矿物形成期发挥作用，可改变骨矿物的性质；另一重点是双磷酸盐优先积聚在成骨活跃的区域（如发生微小骨折或正在修复的骨组织），所以双磷酸盐的作用可能会由于该区域积聚了过多而被放大。

正常骨组织发生微小裂隙可能是由于日常生活中的轻微应力作用引起的。这些微小裂隙随后被骨细胞发现，即开始修复这些受损的组织。但是当骨再吸收被抑制后，就会影响修复过程。一旦微小裂隙越来越多，最后会进展为应力性骨折。

大部分的研究者都认为服用双磷酸盐与发生非典型股骨骨折是相关联的，即使不是唯一相关联的因素。很多影像学的回顾性研究证明了双磷酸盐与非典型股骨骨折相关，虽然他们的研究结果得出的关联强度和作用的大小不同。

虽然服用双磷酸盐引起非典型股骨骨折的相对危险度较高，但是绝对危险度较低（2.3-50人每10万人每年）。然而，长期服用双磷酸盐发生非典型股骨骨折的绝对危险度高达100人每10万人每年。

虽然研究发现非典型股骨骨折患者大多服用了双磷酸盐，但是最近发现有不少患者是服用地诺单抗（denosumab）的，还有部分患者此前并未服用过这两种药物的。这可能与药物抑制破骨细胞的作用大小因人而异有关，或者患者本身的骨组织重建系统脆弱，在没有药物的外在作用下也会发生非典型股骨骨折。

就目前的证据而言，非典型股骨骨折是应力性骨折。双磷酸盐药物可抑制骨组织重建作用，但不阻碍桥接骨痂的形成。然而，由于双磷酸盐容易积聚在发生应力性骨折的部位，抑制该区域的皮质内骨组织重建，从而影响骨折修复的过程。因此，当中止使用双磷酸盐后，发生非典型股骨骨折的风险将大大降低。

治疗措施

一旦发现非典型股骨骨折的骨质改变，如皮质增厚或应力性骨折，应立即停止服用双磷酸盐。

不完全性骨折

对于不完全性骨折，如果患者主诉有大腿部位的疼痛，则建议预防性地行髓内钉固定。如果疼痛较轻微，可考虑先行保守治疗，包括限制性负重行走。如3个月后症状仍无法缓解，则应考虑行髓内钉固定。

而无疼痛症状的不完全性骨折患者或者那些骨膜增厚但皮质区不透亮的患者，需限制性负重和避免重体力活动，直至磁共振影像无水肿信号或者骨扫描未发现增强的活动。

完全性骨折

当患者发生完全性骨折，建议通过扩髓腔后打入全长的头颈型髓内钉固定，从而可以更好地保护股骨全长。股骨髓腔需至少比髓内钉扩大1.5mm，当股骨弓和髓内针的弓不匹配时，还需把髓腔扩更大。

由于锁定钢板阻碍了软骨内的成骨作用，而且不能保护股骨全长和内固定失败率较高，所以不推荐使用锁定钢板治疗这类骨折。

非典型股骨骨折经治疗后的愈合情况一直备受关注。有研究发现大于26%的非典型股骨骨折患者发生骨折延迟愈合。而本文作者Thomas教授的研究显示非典型股骨移位性骨折患者接受手术治疗后的再修复率高达9%，而且只有20%的患者在修复后6个月获得骨折愈合。另外，有20%的患者在首次治疗后平均23个月对侧肢体发生骨折。

由于非典型股骨骨折多为双侧发生，所以临床医生建议常规行对侧股骨影像学检查。如发现任何影像学证据，即可预防性行内固定治疗。有研究资料显示6名非典型股骨非移位性骨折患者经负重治疗后有5名进展为完全性的骨折，但对侧“正常”的股骨有可能承受更多的重力和压力导致骨折。

所以，预防性治疗比骨折后再治疗更简单和更有效，而且患者应该应参与治疗的决策。

最近的3年一直都有关于非典型股骨骨折药物治疗的报道。但是，大多数都是使用特立帕肽（甲状旁腺激素），而且几乎都是案例报告或病例数较少，也没有随机对照试验。唯一的随机对照试验是安慰剂组和特立帕肽组治疗桡骨远端骨折的疗效比较，而且研究结果显示20μg/日特立帕肽可促进骨折愈合，但是40μg/日则不能。

因此，美国骨与矿物质调查工作组关于非典型股骨骨折的药物治疗的建议相当合理：停止使用双磷酸盐、适量服用钙剂和维生素D，而保守治疗无效的骨折可使用特立帕肽治疗。

骨折干预长期随访随机试验对服用至少5年阿仑膦酸钠的女性患者在中止治疗后的5年期间进行了随访，研究结果显示患者髋关节和脊柱有轻微骨密度下降，但是脊椎骨折率并未增加。

总结

虽然双磷酸盐自上市以来已经使上百万骨质疏松症患者受益，但是有研究指出服用双磷酸盐可增加发生非典型股骨骨折的危险。因此，还需要更多的询证医学证据证明长期使用双磷酸盐的安全性。